162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
37 162043 38 6-amino-penicillánsav 70 térf.r. 50%-os vizes acetonos, trietilamin hozzáadásával készített oldatával. Termelés: 44%. jSUaktám-tartalom: 78%. NMR-geJek a következő T-értékeknél: 2,3 (2 H), 2,75 (2 H), 4,5 (1 H), 4,65 (2 H), 5,5—5,9 {3. H),; Sv85; <8 H>, 7,55 (3 H), 8,4 (6 H) és 8,6 ppw (3 H). 30. példa:, a-i(3-etoxikár,bonil-i3-metilureido)-4-metiL szuWehil-benzilpenicillin--nátrrurn: 6,0 s.r. a-i(3-etoxikaiíbonil-3-metilureido)-4--metilszulfenil-fenilecetsavat feloldunk — 2,6 térf.r. trietilamin hozzáadásának segítségével — 86 térf.r. acetoniban. —ß — —10 °C-on hozzáadunk 3,0 s.r. l-metil-2-klór-pirrolmiumkloridot, 45 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, hozzáadjuk 4,4 s.r. 6-amino-penieillánsav 70 térf.r. 50%-os vizes aceton és trietilamin elegyének 7,5 pH-jú oldatát és a reakciókeveréket 2 órát keverjük —5 °C-on. Ezután 150 ténLr. vízzel hígítjuk és a reakciókeveréket a penicillin--származék niátriumsóijának izolálása céljából a 32. példa szerint dolgozzuk fel. Termelés: 44%. jfi-laktám-tartalom: 78%. Számított: C: 46,!7 H: 5,2 N: 9,0 S: 11,3 Talált: C: 47,0 U: 5j6 N: 9,4 S: 10,8 NMR^jelek azonosak a 34. példában megadottakkal. A két anyag spektrumai azonosaik. Hatékonyság állatkísérletben: A. 31. példa: an(3^yS'-klórpropionil-i3^metilureido)^cikloihex-3-enil-metilípenicillin-nátrium: Ezt a penjeülj^származékot a 32, példa szer rint áliftjuk elg §,3 s,j>, «H(i3-^-klórppopionilH3:,metexiur©Ído)^BÍkloíhex-T! 3-enil^epetsavból 3,0 s.r. l=metil«2-klórplrrolmlumkloriddal reagáltatva 2,6 térf.r. trietilamin jelenlétében, majd a reakcióelegyet 4,4 s.r. 6-amino-penicillánsav trietilamin segítségével 50%-os vizes acetoniban képezett 7,5-ös pH-Jjú oldatával reagáltatva. Termelés: 44%. /3Ulaktám-tartalom: 78%. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 4,3 (2 H), 4,5 (2 H), 5,3 (1 H), 6,2 (2 H), 6,65 (3 H), 6,8 (2 H) és 7,7—8$ ppm (13 "H). 32. példa: D-a-[3-i(i2-tienoil)-8^metilureido]-benzilpeniicillLn-nátrium: 3,9 s.r. D-a-[3-i(2-tienoil)n3-metilureido]Hfenil~ ecetsavat feloldunk 55 térfx. acetoríban 2,0 térf.r. trietilamin hozzáadása közben, majd —5 — —10 °C-on hozzáadunk 2,3 s.r. lnmetilH2-5 -klórpirroliniiumklorídot, 45 percig keverjük ugyanazon a hőmérsékleten. Ezután hozzáadjuk 3,1 s.r, 6-amino-penieillánsav 60 térf.r. 90%-os vizes aceton és trietilamin keverékében készült oldatát, amelynek pH-ja 7,5, a reakciókeveré-10 ket 2 órát —5 °C-on keverjük és a további feldolgozást a 32. példa szerint végezzük a penicillin-származék nátriumsójának izolálása céljából. Termelés: 56%. 15 i/Haktám-tartalorn: 64%. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,1—3,0 (8 H), 4,35—4,8 i(3 H), 5,i8 (1 H), 6,55 (3 H) és 8,45 ppm (6 H). 33. példa: D^a-{3^(3,5-dimetilizoxazoloil-4-)--3-metil-25 uréMoJnbenzilpenicillin-náffiüm: 3,9 s.r. D-«-[3-<3,5-dimetilizoxazoloiM-)-3-metilureido]-fenileoetsavat feloldunk 60 térf.r. metilénkloridban 2,0 térf.r. trietilamin hozzáadása 30 közben. Az oldatot lehűtjük —10 °C-;ra, hozzáadunk 2,2 s.r. .l-metil-2-^klórpirroliniumkloridot, a keveréket azután 90 percig állni hagyjuk _J10 — —35 °C hőmérsékleten. (A oldat.) 35 Ugyanakkor 34 s.r. 6^amino-penicillánsa'Vat 60 térf.r. metilénkloridiban szuszpendálunk, hozzáadunk 3,4 térf.r. trietilaimnt és a keveréket 4 órát keverjük 22 °C-on (ÍB oldat). 40 AB oldatot ezután lehűtjük 0 5 °C-ra és az A oldatot 30 perc leforgása alatt keverés és további hűtés köbben több részletben a B oldathoz adjuk. Ezután még egy órát keverjük 0 — 5 °C-on, 45 vákuumban lepároljuk az oldószert, a maradékot felvesszük vízben és 1 :1 arányú, éter és eoetészter keverékében, és a pH-értéket keverés közben 7,5-re állítjuk be. Ezután elválasztjuk a szerves fázist,, a vizes fázisra friss éter-50 -ecetészter-elegyet rétegzünk, keverés és jéghűtés közben a pH-t 2 n sósav segítségével 1,5-re állítjuk be, majd elválasztjuk a szerves fázist. Ezt vízzel mossuk, 2 órát szárítjuk jégszekrényben magnéziumszulfát fölött és a peni-55 cillin^származék nátriumsóját a 32. példában leírtak szerint izoláljuk. Termelés: 50%. ^-laktam-tartalom: 80%. 60 Számított: C: 50,7 H: 5,0 N: 12,3 S: 5,6 Talált: C: 51,1 H: 5,4 N: lll,6 S: 5,8 NMRjjelek a következő T-értékeknél: 2,35^ 2,9 (5 H), 4,4 (1 H), 4,i5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,8 65 (3 H), 7,6 (3 H), 7,75 <8 H) és 8/45 ppm (6 H). 19
