162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
162043 33 Az autenikus termékek Rf-értékei azonos körülmények között 0,56, illetve 0,64. A D-«-(3-izopropiloxikarbonil-3-metilureido)~ -fenilecetsay reakciójából származó termékek antibakteriális hatékonyságát a 9. c) példában szereplő táblázat tartalmazza. A D->a-(3-n-butoxikarbonil-3-metilureido)-fenilecetsav reakciójából származó termékek antibakteriális hatékonyságát (A) összehasonlítva az ampicillinből és N-n-butoxikarbonil-N-metil-karbaminsavkloridból előállított penicillin-származék antibakteriális hatékonyságával (B) a következő táblázat tartalmazza: 34 3. Táblázat Baktériumfajta Hatékonyság (E/ml) (A) (B) Escherichia coli 14 100 3,12 Escherichia coli C 165 200 6,25 Escherichia coli 183/58 400 6,25 Proteus 3400 >400 25 Proteus 1017 >400 12,5 Pseudomonas aerug. Bonn. >400 12,5 Pseudomonas aerug. Walter >400 25 Staphylococcus aureus 133 12,5 < 0,78 24. példa: D-ia-(3-ciklohexiloxikarbonil-3^metilureido)-benzilpenicillin-nátrium: 4,5 s.r. 6-amino-penicillánsavat 60 térf.r. 50%os vizes tetrahidrof uránban szuszpendálunk, hozzáadjuk az aminopenicillánsav feloldásához éppen szükséges mennyiségű trietilamint, és a kapott pH = 8,0-ás (üvegelektróda) oldatot le^ hűtjük 0 °C-ra. Ezután hozzácsepegtetjük 8,0 s.r. 0-[D-toc-(3-ciklohexilkarbonil-3-metilureido)-fenilacetilj-C-ciáno-C-etoxikarbonil-f ormaldehidoxim 25 térf.r. tetrahidrofurános oldatát, miközben az oldat pH-ját trietilamin hozzáadásával 7,5-Ön tartjuk. Ezután 90 percig 22 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 100 térf.r. vizet, az oldat pH-ját beállítjuk 6,5-re és a tetrahidrofuránt rotációs vákuum-elpárologtató segítségével kiűzzük. A visszamaradó vizes oldatra 1 :1 arányú éter és ecetsavas-etilészter elegyet rétegzünk, keverjük és lehűtjük 0—5 °C-ra és 2 n sósav segítségével a pH-t 1,5-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és jégszekrényben nátriumszulfát fölött szárítjuk. A penicillinszármazék nátriumsóját 2-etil-hexánsavas-nátrium 1 mólos metanol-tartalmú éteres oldata segítségével kicsapjuk. Az először olajos alakban kiváló termék feletti oldatot leöntjük és a maradékot száraz éterrel elkeverve színtelen porszerű termékhez jutunk. ,0-laktám-tartalom: 82%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 NMR-jelek a következő t-értékeknél: 2,4—3,0 (5 H), 4,3—4,7 (3 H), 5,2 (1 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H) és 7,9—9,0 ppm (16 H). Az így kapott penicillin-származék biológiai hatékonysága (A) és az ampicillin és N-ciklohexiloxikarbonil-N-metilkarbaminsavklorid reakciójával előállított penicillinszármazék biológiai hatékonysága (B) — a hibahatáron belül — azonos, mint ahogy azt a következő táblázat mutatja: 4. Táblázat Baktériumifaj ta Minimális gátlási koncentráció (E/ml) <A) <B) Escherichia coli 14 Escherichia coli A 261 Escherichia coli C li65 Escherichia coli 1013/5:8 Proteus 3400 Proteus 1017 Pseudomonas aerug. Bonn. Pseudomonas aerug. Walter Klebsiella iK10 Klegsiella 63 Staphylococcus aureus 1777 E Staphylococcus aureus 133 Enterococcus ATCC 9790 25. példa: 3,12 400 6,2ft 3,(12 12,6 12,5 i25 50 200 100 200 <0,7 100 1,56 400 6,25 1,56 6,25 6,25 25 50 100 100 400 <0,7 100 Dia-i(3-alliloxikarbonil-i3-.metilureido)^benzilpenicillin-nátrdum: 7,1 s.r. 6-amino-penicillánsavat feloldunk 120 térf.r. metilénklorid és 10 ténf.r. trietilamin keverékében, hozzáadunk 12^4 s.r. 0-[D-a->(3--alliloxikarbonil-3-metilureido)-fenilacetil]-C-ciáno-C-etoxikarbonil-<foiimaldehidoximot, és az oldatot 24 órán keresztiül jégszekrényben állni hagyjuk. Ezután 150 térf.r. metilénkloriddal hígítjuk, telített nátriumhidrogénkaribonát oldattal gondosan (gyakorlatilag kvantitatív mértékben) kirázzuk, az egyesített hidrogénkanbonát-extraktumokra 1 :1 arányú éter és ecetsavas-etilészter elegyet rétegzünk. A vizes fázis pH-ját keverés köziben 2 n sósavval 5,0-ra állítjuk be, majd elválasztjuk a szerves fázist, a vizes fázisra friss éterecetsavas-etilészter-elegyet rétegzünk és a. vizes fázis pH-ját jéghűtés és keverés közben 2 n sósavval l,i5~re állítjuk be, a szerves fázist elválasztjuk és a penicillin-származék nátriumsóját a továbbiakban a 29. példában leírtak szerint kicsapjuk és izoláljuk. Termelés: 30%. ^-laktám-tartalom: 74%. 17
