162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

31 162043 32 zel mossuk, 0 °C-on magnéziumszulfát fölött szárítjuk és a címszerinti penicillinszármazék-nátriumsót a 2-etil-hexánsavas-nátrium metánoltartalmú éteres oldatának hozzáadásával kicsapjuk. A só olaj alakjában válik le. Az olaj 5 fölötti oldatot elöntjük, az olajat 0 °C-on kevés etanolban oldjuk, a sót éter hozzáadásával porszerű csapadék alakjában kicsapjuk, leszivatjuk, éterrel alaposan mossuk és exszikkátorban foszforpentoxid fölött szárítjuk. 10 Termelés: 2,5 s.r. ß-laktam-tartalom: 84,3%. Elbomlott penicillin-tartalom (kinyílt '^-laktám-gyűrű): l,3P/0

i. 15 NMR-jelek a következő x-értékeknél: 2,4—. 2,8 (5 H), 4,3—4,6 (3 H), 5,8 (1 H), 6,7 (3 H), 7,6 (3 H) és 8,3—8,55 ppm (6 H). 22. példa: 20 Kísérlet a D-ia-(3-metoxikarbonil-3-metilureido)-benzilpenicillin-nátrium előállítására: 5,2 s.r. D-a-(3-metoxikarbonil-3-metilureido)- 25 -fenilecetsavat 10 s.r. benzol, 5 s.r. tionilklorid és 0,05 s.r. dimetilformamid keverékében szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót mágneses ke^ verés közben óvatosan melegítjük. A reakcióhőmérsékletet 60 °C elérése után a gázfejlődés 30 befejeztéig ezen a hőmérsékleten tartjuk és a tionilkloridot és benzolt vízsugár-szivattyü segítségével, majd 0,1 Hgmm nyomáson és 50 °C hőméréskleten ledesztilláljuk. A visszamaradó termék IR-spektruma erős sávot mutat 1805; 35 1725* és 1175 cm^-nél. Termelés: 5,5 s.r. D-tt-(3-metoxikarbonil-3-metilureido)-fenilecetsavklorid végtermékre számolva: 40 Számított: C: 50,55 H: 4,56 Cl: 12,47 N: 9,84 Talált: C: 47,57 H: 4,29 Cl: 11,6 N: 9,68 Az előbbiekben kapott termék 5 s.r.-ét feloldjuk 10 térf.r. száraz tetrahidrófuránban és 4g az oldatot belecsepegtetjük 3,8 s.r. 6-amino-penicillánsav 50 térf.r. 80%-os vizes tetrahidrofurán jéghideg oldatába (az oldódás elősegítésére annyi 2 n nátriumhidroxidoldatot kell adagolni, hogy a pH 8,2 legyen) keverés .közben. 50 Egyidejűleg további 2n nátriumhidroxid-oldat adagolásával a pH-értéket 7 és 8 között tartjuk. A reakciókeveréket 30 percig keverjük 0 °C-on és még annyi ideig szobahőmérsékleten, míg a pH 7—8 közötti értéken tartásához további 55 nátriumhidroxid-oldat adagolás már nem szükséges. Ezután hozzáadunk 100 térf.r. vizet, 0 °C-on vákuumban lepároljuk a tetrahidrofuránt és a visszamaradó vizes oldatot a semleges alkotó- 60 részek eltávolítása céljából 50 térf.r. éterrel extraháljuk. Ezután rárétegzünk 150 térf.r. 1 : 1 arányú éter-ecetészter elegyet és jéghűtés és kéverés közben híg sósavval a pH-t 2,0-ra állítjuk be. 65 A szerves fázis elválasztása után e fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, 50 térf.r. vízzel történt mosás után. Ezután hozzáadunk 17 térf.r.-t az 1 mólos 2--etilhexánsavas-nátrium metanol-tartalmú éteres oldatából, a reakcióelegyet vákuumban csaknem szárazra pároljuk és a maradékot a lehető legkevesebb metanolban feloldjuk. Fölös mennyiségű éter hozzáadása után kiválik egy színtelen, nem-kristályos termék, 'amelyet a felette levő oldat dekantálása után éterrel digerálunk, a keveréket leszivatjuk 'és vákuum-exszikkátorban foszforpentoxid fölött szárítjuk. Termelés: 6 s.r. :/?-laktám-tartalom: 88%. Metoxikarbonil-metilureido-benzilpenicillin végtermékre számolva: Számított: C: 49,3 H: 4,7 Cl: — N: 11,5 S: 6,6 Talált: C: 47,5 H, 6,0 Cl: 0,1 N: 9,9 S: 7,0 A termék vékonyrétegkromatogramja (kovasavgél, futtató oldat: n-butanol, n-pentán és jégecet 10 :3 : 1 arányú elegye, futtatási idő 1,5 óra) foltokat mutat a következő Rf-értékeknél: 0,045, 0,11—0,3 és 0,56. Autentikus D-&-(3--metoxikarbonil-3-metilureido)-benzilpenicillin — amelyet vagy a 8. példa szerint állítunk elő, vagy ampicillinnek N-metoxikarbonil-N-metilkarbaminsavkloriddal végzett acilezésével — azonos körülmények mellett mutatott Rf-értéke 0,45. Bacillus subtilissel előhívott elektroforogram több antibiotikus szempontból hatékony anyag jelenlétét mutatja, amelyek közül azonban egyik sem egyezik az autentikus anyaggal. Végül az NMR-Spektrum segítségével kizárható az élőállítani kívánt metoxikarbonil-metilureido-benzilpenicillin nagyobb mennyiségének a jelenléte, e helyett bizonyítható annak a feltétele, hogy több különböző anyag keveréke van jelen. A keletkezett termék antibakteriális hatékonyságát a 8. példában szereplő táblázat tartalmazza. 23. példa: A D-tct-(3-iábpropiloxikarbonil-3-metilureido)-fenilecetsav és a D-ia-(3-n-butoxikarbonil-3-metilureido)-fenilecetsav tionilkloridos és ezt követően 6-amino-penicillánsavas, a 9. c) példa szerint lefolytatott reakciója ugyancsak több, antibiotikus szempontból hatékony anyagokból álló keverékeket szolgáltatnak, amelyek egyike sem azonos a 9. c) és 10. példák előírásai szerint előállított autentikus D-űr-(3-izopropiloxikarbonil-3-metilureidö)-benzilpenicillinnel, illetve a D-ra-(3-n-butoxikarbonil-3-metilureido)-benzilpenicillinnel. A termék-keverékek Rf-értékei a kovasavgélen n-butanol, pentán és jégecet 9:3:1 arányú elegyével előhívott vékonyrétegkromatogramon 0,080 és 0,35, illetve 0,078, 0,46 és 0,75, 16