162008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aminopenicillánsav előállítására
9 162008 IQ Foszforvegyület Mólarány Hozam, % CH30PC12 0,8 85 C2H50PC12 0,8 86 n-C3 H 7 OPCl 2 0,8 85 n-C4 H 9 OPCl 2 0,8 89 ClCH2 CH 2 OPCl 2 0,9 81 ClCH2 CH(Cl)CH 2 OPCl 2 0,7 74 CICH2CH2CH2OPCI2 0,8 75 CH3 CH(Cl)CH 2 OPCI 2 0,8 74 CH3 OCH 2 CH 2 OPCl 2 0,8 86 C2H5 OCH 2 CH 2 OPGl 2 0,8 86 C6H5PCI2 0,7 84 3. példa: Az 1. példában ismertetett eljárást ugyanilyen reakciókörülmények között megismételtük, csupán azzal az eltéréssel, hogy az említett foszfortriklorid helyett az alábbi táblázatban megadott halogéntartalmú foszforvegyületek 1,3—1,5 mól mennyiségét alkalmaztuk 1 mól penicillin-káliumsóra számítva. A kívánt 6—APS terméket a táblázatban megadott 76%, ill. 90% termelési hányaddal kaptuk. Foszforvegyület Mólarány Hozam, % (CH3 0) 2 PC1 1,3 76 CH2 O x | ) PCI 1,5 '90 CH2 CK 4. példa: 7,8 g száraz, finom por alakú, technikai tisztaságú benzilpenicill in-káliumsóhoz 30 ml metilénkloridot adunk, amely 5,6 ml N,N-dimetilanilint tartalmaz, majd az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután keverés közben hozzáadjuk 4,5 g CICH2CH2OBCI2 metilénkloriddál készített oldatát és az elegyet jéggel történő hűtés közben folytonosan keverjük mindaddig, míg a reakcióelegy csaknem átlátszóvá nem válik. Ezután az elegyet lehűtjük —60 °C-ra és hozzáadunk 4,3 g finoman porított foszforpentakloridot. A reakcióelegy további kezelése és feldolgozása az 1. példában leírt módon történik. Termékként 1,2 g 6-amino-peniciilánsavat (az elméleti hozam 28%-a) kapunk. 5. példa: 8,0 g technikai tisztaságú benzilpenicillin-káliumsó és 5,6 ml N,ÍM-dimetilanilin —40 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez 3,0 g bórtrikloridot adunk. Az elegyet «0 °C alatti hőmérsékleten néhány óra hosszat keverjük, majd az 1. példában leírt módon kezeljük és dolgozzuk fel tovább. Ily módon 0,9 g 6-amino-penicillánsavat (az elméleti hozam 25%-a) kapunk. 6. példa: 8,0 g technikai tisztaságú benzilpenicillin-káliumsó és 6 ml N,N-dimetilanilin jéggel hű-10 tött elegyéhez 3,1 g finom por alakú alumíniumkloridot adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább, csupán azzal az eltéréssel, hogy a hidrolízis folyamán a pH-érték sza-15 bályozása céljából 2 g citromsavat adunk hozzá. Ily módon 1 g körüli mennyiségben kapjuk a 6—APS terméket. A kapott termék vékonyréteg-kromatogramja és infravörös abszorpciós színképe tisztán mutatja )?-laktám jelenlétét, 20 a termék tisztítása azonban kismennyiségű alumíniumhidroxid — adszorbens — jelenléte folytán nehézséggel jár. 25 7. példa: 8,0 g technikai tisztaságú benzilpenicillin-káliumsó, 5 ml vízmentes 2,6-lutidin és 30 ml etilénklorid jéggel hűtött elegyéhez 2 g foszgén 30 hideg etilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet jégfürdőben 1 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük — 60 °C hőmérsékletre és 4,5 g finoman porított foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet —50 °C és —30 °C közötti 35 hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd ismét lehűtjük —60 °C-ra és gyorsan hozzácsepegtetjük 0,5 ml trietilamin 30 ml izopropanollal készített és hűtött oldatát, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét —40 °C alatt tart-40 juk. Az elegyet azután —50 °C és —40 °C hőmérsékleten további 2—3 óra hosszat keverjük, azután a hűtőfürdőt eltávolítjuk. Amint a reakcióelegy hőmérséklete elérte a —10 °C-ot, az elegyet keverés közben beleöntjük 30 ml jeges i5 vízbe. 20 perc múlva az elegy pH-értékét ammóniumkarbonát részletekben történő hozzáadása útján fokozatosan 4,0-ra állítjuk, majd az elegyet éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat azután a szokásos 50 módon elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk; ily módon 3,3 g 6-amino-penicillánsavat (az elméleti hozam 77%ra) kapunk. 55 8 - példa: Az 1. példában leírt eljárást megismételjük ugyanolyan reakciókörülmények között, csupán azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott 60 foszfortriklorid helyett az alábbi táblázatban megadott halogéntartalmú karbonilvegyületeket alkalmazzuk, 1,3—1,5 mól mennyiségben, a penicillin-káliumsó 1 móljára számítva. Minthogy a kapott kristályos termék , csekély mennyiség-65 ben válik ki, a vizes oldatot csökkentett nyo-5
