162005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás koronáriatágító hatással rendelkező kumarinszármazékok előállítására
21 162005 22 -[3-(2-morfolino-etil)-4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il] -4-morf olin-karboxamidot kapunk; op. 270—271 °C bomlás közben. Kitermelés: 77,5%. C2 iH 27 N 3 05-re 5 számított: C 62,82% H 6,78% N 10,47% talált érték: C 63,16% H 6,83% N 10,42%. 35. példa: 10 N-[3-(2-morfolino-etil)-4-metil-2-oxo-2H-l-4^nzopÍ!rán~7-il]-4HmorfoMn-fcarboxamid a) N-[3-(2-klőretil)-4-metil-2-oxo-2H-l- 15 -benzopirán-7-il]-karbaminsavas-etilészter 32,6 g (0,18 mól) N-(3-hidroxi-fenil)-karbaminsavas-etilésztert és 23,1 g (0,18 mól) 2-acetil-y-butiro-laktont 500 ml vízmentes metanolban 20 oldunk, (20)—(30) °C-nál száraz sósavgázzal telítjük és 24 óra hosszat tartjuk szobahőmérsékleten. Kristályos csapadék képződik, ezt leszivatjuk és 800 ml etilénkloridban szuszpendáljuk. Ezután forró állapotban 21,4 g (0,18 25 mól) tionilkloridot csepegtetünk hozzá és az oldatot egy óra hosszat forraljuk. Lehűlés és a képződött csapadék leszívatása után etilénkloridból való átkristályosítás után 25 g (= az elmélet 45%-a) N-[3w(i2Hklóretil)j4HmetiI-2-oxo-<2H-.l- 30 -benzopirán-7-il]-karbaminsav»etilésztert kapunk. Op. 227—228 °C. C15 H 16 ClN0 4 -re számított: C 58,10% H 5,21% Cl 11,45% 35 N 4,52% talált érték: C 58,29% H 5,19% Cl 11,26% N 4,28%. b) N-[3-(2-morfolino-etil)-4,-metil-2-oxo-2H-l- 40 -benzopirán-7-il]-4-morfolino-karboxamid 9,3 g (0,03 mól) N»[3-(2-klóretil)-4-metil-2--oxo-2H-l-benzopirán-7-il] -karbaminsavas etilésztert és 9 g (0.103 mól) morfolint nedvesség 45 távoltartása mellett 125 ml klórbenzolban viszszacsepegő hűtő alatt 20 óra hosszat forralunk. Azután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot mossuk és szárítjuk, majd a szerves fázist bepároljuk. A 50 kapott maradék izopropanol/kloroformból való többszöri átkristályosításával 7,8 g (= az elmélet 65%r a) tiszta N-[3-(2-morfolino-eül)-4-metil-2^xo^2H^lHbena^pirán-7n^]J4Hmo,I1folm-karboxamidot kapunk; op. 270—271 °C. Az anyag azo- 55 nos a 34. példában leírt vegyülettel. 36. példa: 60 A következőkben jellemző összetételeket találunk különböző szokásos alkalmazási formákra. Ezekben a példákban az N-[3-(2-morfolino-etil)-4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il]-4-mor- 65 folin-karboxamid-hidroklorid vegyületet a következőkben „A"-val jelölve, mint találmány szerinti hatóanyagot jelöljük: Tabletta a) 150 k mg „A" 163 mg laktóz 110 mg tengeri-keményítő 13,5 mg PVP 12,0 mg talkum 1,5 mg magnéziumsztearál 450,0 mg Az összes anyagokat keverjük. A keveréket mindenekelőtt brikettezzük. A briketteket megőröljük, á granulákat 1 mm-es egységes szemcse-nagyságra aprítjuk és 11 mm átmérőjű, 450 mg súlyú tablettákká préseljük. Drazsék b) 150,0 mg „A" 100 mg laktóz 50 mg tengeri-keményítő 300 mg 300 mg 10 9 1 mg PVP mg talkum mg magnéziumsztearát 320 mg Granulátum készítése mint a)-nál. 320 mg súlyú, 10 mm átmérőjű drazsé-magokká sajtolás. A magok ismsrt módon cukoroldatokkal drazsírozhatók vagy* lakkoldatokkal vonhatók be. Kúpok c) 300 mg „A" 1700 mg DAB 7 kemény-zsír 2000 mg Az igen finomra őrölt „A"-t az olvasztott alapanyagban 45 °C-ig terjedően jól szuszpendáljuk és homogenziáljuk. A homogén anyagot formákba öntjük. d) Hogy a találmány szerinti vegyületet befecskendezhető alakban alkalmazhassuk, az injekciós oldatot célszerűen közvetlenül használat • előtt készítjük. Erre leginkább száraz ampullát alkalmazunk, amelyben a hatóanyag vagy — a vízben való jobb oldhatóság miatt — a hatóanyag keveréke egy fiziológiásán alkalmas savsav, illetve a hatóanyag sója valamely savval található. Különösen beváltak a több-bázisú savak monosói, így a borkősavé, citrom- és adipinsavé: természetesen egybázisú savak, pl. tejsav is alkalmazhatók. 11
