161962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA2 - típusú prosztaglandin- származékok előállítására

161962 15 16 H. lépés: 3-(3-hidroxi-transz-okteníl)-2--karbetoxi-ciklopentanon 9,3 g 3-pirrolidino-transz-8,9-epoxi-tetradeká-2-cisz-6-diensavas etilésztert beadagolunk 110 ml tetrahidrof uránba, majd nitrogén atmoszférában az elegyhez hozzáadunk 4,3 g nátriumamidot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap jéggel hűtött vizes mononátriumfoszfát-oldatra öntjük és az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszrulfáton megszárítjuk, csontszénnel kezeljük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva sárga folyadék formájában 3,4 g 3-(3-hidroxi-transz-oktenil)-2--karbetoxi-ciklopentanont kapunk. A termék alkoholokban, éterben, benzolban és kloroformban oldódik, vízben oldhatatlan. Elemzés: C23H28O9N2 képletre. M = 476,47 (dinitrobenzoát). Számított: C = 57,98%; H = 5,88%; N = 5,88%.; Talált: C = 57,8 %; H — 6,0 %; N = 6,1 1%. I. lépés: 3-{3-(2-tetrahidropiranoiloxi)-transz-oktenil]-2-karbetoxi-ciklopentanon riumfoszfát-oldatba öntjük és az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist • a mosóvíz semleges kémhatásáig vízzel mossuk, a mosóvizet metilénkloriddal extraháljuk. A szers ves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékot — 80 :20 arányú ciklohexán-etilacetát eluálószer alkalmazásával — kromatografálva 3,9 g 15;oc-(2-tetrahidropiraniloxi)-9-oxo-10 -8-karbetoxi-5-cisz-13-transz-prosztádiensavas etilésztert kapunk. A színtelen folyadék alakú termék szerves oldószerekben oldódik, vízben oldhatatlan. Elemzés: C^H^O; képletre. M = 520. 15 Számított: C— 69,23%; H = 9,23%; Talált: C = 68,9 %; H = 9,2 %. 20 Infravörös spektrum Karbonilcsoportok jelenléte 1727 és 1746 cm-nél. B. lépés: 15a^(2-tetrahidropiraniloxi)-10--karbetoxi-9-oxo-5-cisz-l 3-transz-prosztadiensavas etilészter 3 g 3-(3-hidroxi-transz-oktenil)-2-karbetoxi-ciklopentanont feloldunk 10 ml éterben, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 4 kristály p-toluol-szul- 30 fonsavat, végül 4 ml dihidropiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, vízmentes nátriumkarbonátot adunk hozzá, egy órán keresztül nitrogén atmoszférában keverjük, majd leszűrjük. Az ol- 35 dószert és a feleslegben levő dihidropiránt vákuumdesztillációval eltávolítva színtelen folyadék formájában 3,89 g 3-[3'-(2-tetrahidropiraniloxi)-transz-oktenil]-2-karbetoxi-ciklopentanont kapunk. A termék alkoholokban, éterben, kloro- 40 formban oldódik, vízben oldhatatlan. Elemzés: C21H34O5 képletre. M = 366. Számított: C = 68,8S%; H = 9,29%; Talált: C = 68,9 %; H = 9,0 %. 3. példa: 15/?-<i2-tetra(hidiropiraniloxi)Hl/0-ka)Dbetoxi-9-, -oxo-5-cisz-l 3-transz-prosztadiensavas etilészter előállítása A. lépés: 15ct-(2-tetrahidropiraniloxi)-9-oxo-8--k arbetoxi-5-cisz-13-transz-prosztadiensavas etilészter 2,8 g 15a-(2-tetrahidropiraniloxi)-9-oxo-8--karbetoxi-5-cisz-13-transz-prosztadiensavas etilésztert 5,6 ml 1,02 n nátriumetilát-oldattal elegyítünk, majd az elegyet 7 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután lehűtjük, 20 ml toluolt adunk hozzá és az elegyet az alkohol azeotrópos eltávolítására addig desztilláljuk, amíg hőmérséklete 110 °C-ot el nem ér. Ekkor a reakció-elegyet gyorsan lehűtjük, keverés közben vizes mononátriumfoszfát-oldatba öntjük, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumbepárlássál eltávolítjuk. A párlási maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként olyan 1 : arányú ciklohexán-etilacetát elegyet alkalmazunk, amely 1 ezrelék trietilamint tartalmaz. Ilyen módon színtelen folyadék formájában 2,3 g 15a-(2-tetrahidropiraniloxi)-10-karbetoxi-9--oxo-5-cisz-13-transz-prosztadiensavas etilésztert kapunk. A termék szerves oldószerekben oldódik, vízben oldhatatlan. Elemzés: C30H58O7 képletre. M = 520. Számított: C = 69,23%; H = 9,23%; Talált: C = 69,4 %; H = 8,9 %. 55 4. példa: 45 50 3,3 g 3-[3-(2-tetrahidropíraniloxi)-transz-oktenil]-2-karbetoxi-ciklopentanon 15 ml benzolban készített oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1,165 g kálium-tere.butüátot, az elegyet 60 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 2,76 g 7-bróm-hept-5-ensavas etilészter 5 ml benzolban készített oldatát adjuk hozzá, végül 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután jéggel hűtött vizes mononát- 65 15a-hidroxi-9-oxo-5-cisz-10,13-transz-prosztatíiensavas metilészter Ä. lépés: 15a-(2-tetrahidropiraniloxi)-10--karbetoxi-9-metoxi-5-cisz-9,13-transz-prosztatriensavas etilészter 420 mg 15a-(2-tetrahidropiranilbxi)-10-karbetoxi-9-oxo-5-cisz-13-transz-prosztadiensavas 8