161962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA2 - típusú prosztaglandin- származékok előállítására
161962 8 1. példa: * 7->bróm-hept-l5-ensavas etilészter előállítása A. lépés: 6-{2-tetrahidrapiraniloxi)«l-klór-hex-4-in C. lépés: 7J(i2-tetaahidropiraniloxi)-hept-5-insav pároljuk. Ilyen módon színtelen folyadék formaijában 31,3 g 7H(2-tetraM'diropinaniloxi)-hept-.5--insavat kapunk. A termék alkoholokban, éterben, benzolban és kloroformban oldódik, yízben 5 oldhatatlan. Törésmutatója, (n)20 D ! = 1,485. 150 ml ammóniát lehűtünk —35 0, C-4ra, kevés vasi(,IH)nitrát katalizátor jelenlétében hozzá- / adunk 0,77 g lítiumot és 1 órán keresztiül állni 10 hagyjuk az elegyet. Ezután keverés köziben 14 g propargil-tetrabidrópiraniléter Ö0 ml éterben készült oldatát adjuk az elegyhez és a keverést 2 órán keresztül folytatjuk. Ekkor 15,7 g klórbrómpropán ,25 ml éterben 'készült oldatát ada- 15 góljuk az elegybe, majd az elegyet 3 órán keresztül —35 °C-on keverjük, 5,26 g ammóniumklorid beadagolásával semlegesítjük, az ammóniát elpárologtatjuk, a mariadékot vízzel telített éterrel kezeljiük, éterrel extraháljuk, az éteres 20 fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra (pároljuk. Hyen módon színtelen folyadék formájában 13 g 6H(2-tetrafaidropiranüoxi)il-klór-ihex-4-int kapunk. Az alkoholban, éterben, benzolban és kloroformban oldható termék forráspont- 25 ja 100 °C/0,6 Hgmm, törésmutatója, i(n)20 D = = 1,485. A kiindulási anyagiként alkalmazott pröpargiltetrahidropiranl-étert J. M. Conia eljárása (Bull. Soc. Ghim. 1955 1449) szerint állítottuk elő. 30 B, lépés: 7-((i2-tetra!hidrQpiraniloxi)-lhept-5HÍnsav -nitril 34jl74 g 6H(2-tetrahidropiraniloxi)^l-klór4iex- 35 -4-int beadagolunk 75 nil dimetilfoximamidba, hozzáadjuk 1I3,I6 g káliuancianid vizes oldatát, majd a reakcióelegyet 8 órán keresztül 80 °C-on keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük és 100 •ml víz hozzáadása után éterrel extrahaljuk. Az 40 éteres fázist vízzel a mosóvíz semleges kémhatásáig mossuk, magnéziumszuilfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Ilyen módon színtelen folyadék formájában 23 g 7-i(i2-tetrahidrqpiraniloxi)-hept^-insav-nitrilt kapunk. A termiek alkohol- 45 ban, éterben, benzolban és kloroformban oldódik, vízben oldhatatlan. Forráspontja 115 °C/0,1 Hgmm, törésmutatója (n)20o — l,48il. Infravörös spektrum Tetriahkiropiraniloxi-tcsoport és nitriksoport je- 50 lenléte. 55 22,5 g 6H(2-tetrahidropiran'loxi)4iept^54nsav-nitrilt, 9,5 g kálium és 120 ml 50%-os etanol . elegyével keverés köziben, nitrogén áraimban 18 órán keresztül 80 °C-on tartunk. Ezután az etanolt vákuum-,bepárlással eltávolítjuk, a párlási 60 maradékhoz 50 ml vizet adunk, az elegyet jeges yízzel hűtjük, 150 ml étert adunk -hozzá és pH-ját 0,5 n jéggel hűtött sósavrval 4-re állítjuk be. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban be- 65 D. lépés: 7n(2-tetr0hidropiraniloxi)-hept-5--kisavas etilészter 20 g 7^2-,tetra|hiidrqpirian'iloxi)-liept-5-'insav, ,100 ml metanol és 5,4 g nátoiuimmetanolát elegyét 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt vákuumbepárlással eltávolítjuk. Ilyen módon 22 g 7HP-.tetra!hidropiraniloxi)^hept-5-insaiv,as nátriumsót kapunk. 21 g fentiek szerint előállított nátriumsót 70 ml dimetilformamiddial elegyítünk, az elegyhez 27,2 g etilb^omidót adunk és a reakcióelegyet 2 órán keresztül 'keverés közben 80 °C-on melegítjük. A fenti idő eltelte után az elegyet vízre öntjük, éterrel extranáljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, az oldószert bepárlással eltávolítjuk és a párlási maradékot frakcionált desztilláicióval tisztítjuk. Ilyen módon színtelen folyadék formájálban 13 g 7-:(2. -tetoahidropirianiloxi)-íhept-J5TÍnsavas etilésztert kapunk. A termék alkoholokban, éterben, benzolban és kloroformban oldódik, víziben oldhatatlan. Forráspontja 122 °C/Q,il Hgmm, törésmutatója (n)20D i=il,47. E. lépés: 7-hidroxi4ieplH5-iinsavas etilészter 10 g 7-X2-,tetriaihidroipiraniloxi)-(hiept^5^insavas etilésztert 20 ml éterrel, 5 ml 29%-os toénsawal és 20 ml metanollal elegyítünk, az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd 30 ml vizet adunk hozzá, éterrel extralháljuk, az éteres fázist yízzel mossuk, nátriumkaribonáton megszárítjuk és az étert bepárlással eltávolítjuk. Ilyen módon színtelen folyadék formiájában 4,3 g 7-hidroxi-hept-5-insavas etilésztert kapunk. A termék alkoholokban, éteriben, benzolban és kloroformiban oldódik, víziben oldhatatlan, forráspontja 91 °C/iO,S Hgmm, törésmutatója (n)20 o = 1,465. A 74iidroxi-hept-5-insav,as etilésztert a következőképp is előállíthatjuk: 20 g 7-i(2-tetrtahdi(iropiraniloxi)-hept-5-insav, 12 g etanol, 50 ml benzol és 2 csepp tömény kénsav elegyét 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután engedjük szobahőmérsékletre visszalhűlmi, hozzáadunk 20 ml 12,5%-os kénsavat, 30 ml etanolt és nyomnyi mennyiségű raátriumiaurilszulfonátot, majd éjszakán át 20 °C-on keverjük. Másnap az elegyet nátriumkarbonáttal semlegesítjük, éterrel extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk, az oldószert vákuuimbepárlással eltávolítjuk és a párlási maradékot rektifikálással tisztítjuk. Ilyen módon 8,5 g — fenti termékkel azonos — 7-hMroxi-hept-6-to8aivas etilésztert kapunk. 4
