161905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicil-amin és iminszármazékok előállítására
161905 a) abban az esetben, ha Re a fenti jelentések közül bármelyikkel rendelkezik, valamely elegendő nagy redox-potenciájú fémmel vagy egy erősen elektropozitív fémmel redukálunk, vagy b) abban az esetben, ha R6 jelentése =N—NH 2 csoport, nitrozálunk, és kívánt esetben c) az (I) általános képletű imin-vegyületet valamely erősen elektropozitív fémmel vagy egy megfelelő komplex fémhidriddel vagy hidrogén és a megfelelő katalizátor alkalmazásával redukáljuk. A nagymértékben elektropozitív fém alkalmazásával történő redukció esetében a reakciót általában valamely erre alkalmas oldószerben, pl. dietiléterben, szobahőmérsékleten és 1 légköri nyomáson, a reakcióelegy keverésével folytatjuk le. A reakció általában 1—6 óra alatt befejeződik, bár — különösen a hidrazon vagy azin közbenső termékek redukciója esetén — a termelési hányad növelhető, ha a reakciót egy teljes éjjelen át folytatjuk. Az iminovegyület közbenső termék hidrogénnel, erre alkalmas katalizátor jelenlétében történő redukálása esetén a redukciót általában kis nyomáson, pl. 4 atm. körül, 24 óráig terjedő reakcióidővel folytatjuk le, míg az imin-vegyületek komplexfémhidriddel történő redukciója szobahőmérsékleten, légköri nyomáson is gyorsan végbemegy és így e módszerrel a kívánt eritromicilamin-iszáirmazékká való konverzió rendes körülmények között 1 óra alatt teljesen befejeződik. Láthatjuk a fenti adatokból, hogy a találmány szerinti eljárás feleslegessé teszi az eddigi eljárások során alkalmazott rendkívül nagy, 30—130 atm. körüli hidrogén-nyomások és 40 óráig terjedő hosszú reakcióidők alkalmazását, így a találmány szerinti eljárás lényegesen gazdaságosabb, mint az eritromicin-hidrazonnak vagy e vegyület N'-izopropilidén-származékának a redukálásán alapuló ismert el-, járások. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű eritromicilamin-vegyületek kémiai szerkezetük alapján eritromicil-A- és -B-aminok, valamint e vegyületek megfelelő episztereoizomerjei. E vegyületek kémiai felépítését az alábbi táblázat szemlélteti: Vegyület Rí Ra R3 eritromicil-A-amin eritromi cil-B-amin epi-eritromMl-A-arnin epi-eritromicil-B-amin H NH2 OH H NH2 H tNH2 H OH NH2 H H E leírásban az „eritromicilamin-származékok" kifejezést oly értelemben alkalmazzuk, hogy az a fenti táblázatban felsorolt valamennyi vegyületet magába foglalja. Az (I) általános képletnek megfelelő iminszármazékoknak komplex fémhidriddel, pl. nátriumbórhidriddel, a megfelelő aminná történő redukálása során az eritromicil-A-imin és erit-5 romicil-B-imin gyakorlatilag teljes mértékben átalakul a megfelelő A-, illetve B-aminná, és a reakció nyilvánvalóan sztereoszelektív módon megy végbe. Ha más redukáló rendszereket alkalmazunk, akkor különböző mennyiségű 10 epi-A-amint és epi-B-amimt is elkülöníthetünk a reakciótermékből. A találmány szerinti eljárás termékeit általában a reakció során alfeakniazott oldószernek az elpárologtatása vagy a reakcióelegy vala-15 mely erre alkalmas oldószerrel történő extrahálása útján különíthetjük el a kapott reakcióelegyből. * Az (I) általános képletű imin-származékokat olymódon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (II) 20 általános képletű hidrazon- vagy azin-szármázékot, tehát az oly (II) általános képletű vegyületet, amelyben Rß helyén ==N—NH>> vagy R: / 25 -=N—N=C csoport áll, valamely megfe\ Rs lelő redox-potenciájú fém, pl. cink, előnyösen cink-arnalgám és ecetsav segítségével redukál-' 30 juk, vagy esetleg — amennyiben Rß helyén =N—NH2 csoport áll, nitrozáljuk. A redukció simán végbemegy, általában 1/2 órától 3 óráig terjedő idő alatt, ha a fémes redukálószert fokozatosan a megfelelő oldószer-35 ben, pl. metanolban oldott hidrazin- vagy azinszármazékhoz adjuk. A hidrazon nitrozálása salétromossawal folytatható le, amelyet általában valamely savnak, előnyösen sósavnak egy szervetlen nitrittel, mint nátriumnitriittel vagy 40 káiiumnitrittel, vagy valamely szerves nitrittel, mint amilnitrittel való reagáltatása útján képezünk. Ez utóbbi esetben a reakciót valamely aprotikus oldószerben, pl. dioxánban folytatjuk le. A nitrozálás előnyösen olymódon tör-45 ténik, hogy a hidrazon- vagy azin-származék valamely erre alkalmas oldószerrel, pl. metanollal készített oldatához hozzáadjuk a nitritet, majd az elegyet 0—-5 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, és azután fokozatosan hozzáadjuk 50 a savat, amelynek hatására az iminné való átalakulás gyakorlatilag azonnal végbemegy. Ha az imint egy további rendukciónak kívánjuk alávetni, hogy ezzel a megfelelő eritromicilamin-vegyülethez jussunk, akkor nem 55 szükséges ezt az imint e redukció előtt elkülö• níteni; így a találmány szerinti eljárás egyik előnyös vonása az, hogy az iminnek a kívánt eritromicilamin-származékká történő redukcióját in situ végezhetjük abban a reakcióközeg-60 ben, amelyben ezt az imint a megfelelő hidrazon- vagy azin-származékokból előállítottuk. A találmány szerinti eljárás során előállított új imin-származékok, tehát az eritromicil-A-imin és eritromicil-B-imin az alábbi tulajdon-65 ságaik alapján jellemezhetők: *
