161905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicil-amin és iminszármazékok előállítására
5 161905 a) infravörös színképük 0=N kötést mutat 1638—1640 om_i értéknél (KBr-bian); b) F254 szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat során, 3:1 arányú metanol —> dimetilformamid oldószer-rendszer alkalmazása esetén e vegyületek a megfelelő hidrazonak és a megfelelő araiinak R/ értékei közötti R/ értékeket mutatnak; c) a vegyületek a vártnak megfelelő mértékben megfelelő elemianálizis értékeket adnak; d) a vegyületek könnyen redukálhatok a megfelelő eritromicilamin-származékokká; e) e vegyületek azonosak azokkal az iminekkel, amelyeket egy más eljárással, az erijtromicil-A-, illetve -B-oximok átmeneti fémek segítségével történő redukciója útján állítunk elő; az utóbbi módszerrel előállított imínek kémiai szerkezeitét olymódon igazoltuk, hogy modellreakciót végeztünk ugyanilyen átmeneti fémionos redukcióval metil-mezitil-ketoximnak a megfelelő iminné történő redukálására és ez utóbbi terméket spektroszkópiai úton, valamint az említett vegyület ismert hidrokloridjává történő átalakítása útján azonosítottuk. Az új iminek előállításának ezt az alternatív módszerét egy egyidejűleg benyújtott szabadalmi bejelentésünk leírásában ismertettük részletesebben. Az oly (II) általános képletű vegyületek, amelyek Ró helyén egy =N—NH2 csoportot tartalmaznak, könnyen előállíthatók az eritromicin-A vagy eritromicin-B hidrazinhidráttal, valamely erre alkalmas oldószerben, mint metanolban lefolytatott reakciója útján. Az e reakció termékeként kapott hidrazont a (II) általános képletnek megfelelő azinná, tehát az R6 helyén egy . / =N—N=C csoportot tartalmazó vegyü\ R8 letté alakítjuk át egy erre alkalmas R7 / 0=C általános képletű aldehiddel vagy \ R8 ketonnal történő reagáltatás útján. Előnyösen az acetonnal, metiletilketonnal, metil-izopropil-ketonnal, benzaldehiddel, acetofenonnel, ovagy p-nitrobenzaldehiddel, o- vagy p-nitroacetofenonnal, o- vagy p-tolualdehiddel, ciklopentanonnal vagy ciklöhexanonnal képezett azinokat állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyeket a jelen találmány szerinti eljárással állíthatunk elő, értékes antibiotikus tulajdonságokat mutatnak és különösen gram-pozitív mikroorganizmusok ellen hatásosak; így ezek a vegyületek a gyógyászatban az emlős állatok ilyen mikroorganizmusok által okozott fertőzéseinek gyógykezelésére alkalmazhatók. Ilyen célból ezeket a vegyületeket általában 0,5—2 g napi adagokban, a nap folyamán több részletben történő beadással alkalmazzuk; ezeket a vegyületeket gyógyászati célokra a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatjuk. E gyógyszerkészítmények előállítása szintén e találmány körébe tartozik; a gyógyszerkészít-5 menyeket olymódon állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti eljárással előállított, gyógyászati szempontból értékes (I) általános képletű amint, vagy valamely (II) általános képletű imint valamely gyógyszerészeti szempontból el-10 fogadható vivőanyaggal keverünk össze és e keverékből önmagukban ismert alakú gyógyszerkészítményeket, előnyösén kapszulákat vagy tablettákat állítunk elő, az ilyenfajta készítmények előállítása esetében szokásos eljárásokkal. 15 A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású aminők, illetve iminék felhasználhatók a Staphylococcus vagy Streptococcus populációknak különféle készülékeken, felszerelési tárgyakon, bútorokon, fogászati és 20 gyógyászati célokra szolgáló helyiségek és körházak, valamint állatkórházak padlóin és falain történő elpusztítására, vagyis az említett helyek és felszerelési tárgyak fertőtlenítésére is. Ilyen célokra a találmány szerinti hatóanyagok-25 ból vizes oldatokat készíthetünk, rendszerint felületaktív szerek hozzáadásával, és az így kapott oldatokat használjuk fel a fertőzött felületek fertőtlenítő kezelésére. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivi-30 teli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 35 2 g eritromicin-A-hidrazont 50 ml dietiléterben oldunk, 2 ml metanolt adva előzetesen a dietiléterhez. Az oldathoz keverés közben 4 g frissen amalgámozott alumíniumfóliát adunk és 40 a reakcióelegyet éjjelen át keverjük. Az így kapott reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata azt mutatja, hogy a kiindulóányag nagy termelési hányaddal eritromicil-A-aminná alakult át. 45 Az oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk; maradékként üvegszerű szilárd termék alakjában kapjuk az éritromicilamint. Ezt az éppen 50 szükséges mennyiségű száraz éterben oldjuk; néhány perc múlva kristályos alakban kiválik az eritromicil-A-amin, op. 122,5—127 °C. Hasonló módon állítunk elő eritromicil-B-55 amint is, ha az első redukciós művelet kiindu' lóanyagaként eritromicin-B-hidrázont alkalmazunk. Az eritromicil-B-amin fehér szilárd anyag, amelynek a dimetilformamidban mért pKa-értéke a primer aminocsoporthak megfe-60 lelően 9,7 és a dezozamin-rész dimetilaminocsoportjának megfelelőén 8,3. E termékek elemi analízise az elméleti értékeket kielégítően megközelíthető értékeket mu-65 tat. 3
