161898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta4,20,22-bufatrienolid-3-éterek előállítására

3 161898 4 propanol, továbbá többértékű alkoholok, mint glicerin vagy glikol jönnek tekintetbe. Lefolytatható a reakció cikloalifás alkoholok, mint ciklopenitanol vagy ciklohexánol, vagy pedig analifás alkoholok, minit benzüalkolhol alkalmazásával is. A reakció széles pH-tartományban folytatható le. Különösen előnyös, ha a reakciót valamely savas katalizátor jelenlétében folytatjuk le; erre a célra különösen alkalmasak az ásványi savak, mint sósav, kénsav vagy perklórsav. Lefolytatható azonban a, reakció Lewis-féle savak, mint bórtrifluorid, vagy szerves bázisok ásványi savakkal képezett sói, mint piridinhidroklorid, továbbá erős kationcserélők, szerves sat vak, mint oxálsav, vagy szerves szulfonsavak jelenlétében is. A sav megválasztása tehát széles határok között változtatható; még kovasavgél is alkalmazható katalizátorként. Oldószerként általában az éterképzésre alkalmazott hidroxilvegyület feleslegét használjuk. A reakcióban résztvevő anyagok oldhatóságának megnövelése céljából azonban lefolytathatjuk a reakciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. tetrajhidrofuránban, acetonban vagy dioxánban is. A reakcióhőmérséklet szabadon választható, ahhoz azonban, hogy az éterképződés elegendő sebességgel menjen végbe, egy bizonyos minimális hőmérséklet betartása szükséges; előnyösen 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le ezt a reakciót. Az új, a 3-helyzetben 2-oxicikloalkil-csoporttal éterezett bufajtrienolidok előállítási eljárását az jellemzi, hogy a 3Hhidnoxi-zí4

'

20

'

22

-bufatrienolidokat 4,5-dihidrofuránnal vagy 5,6-dihidro-4H-piránnal hozzuk rekacióba. Savas katalizátorok gyorsítják ezt a reakciót; előnyösen ásványi savak, mint sósav vagy kénsav használhatók katalizátorként. Ennél az addíciós reakciónál egy új aszimmetria-centrum keletkezik a molekulában. Az ennek megfelelően várható négy különböző sztereoizomér-alak pl. kromatográfiai úton vagy más ismert módszerrel választható szét. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a gyógyászatban a szív-elégtelenségi állapotok kezelésére alkalmazhatók. Az új vegyületek szívre gyakorolt hatásának kimutatására meghatároztuk ezek hatás-titerét tengerimalacokon, Knaffel—Lenz (J. Pharm, and Exper. Ther. 29, 407, 1926) módosított eljárása szerint. Az alábbi eredményeket kaptuk: Vegyület Titer mg/kg 3a-metoxi-14/Miidroxi-,zl4

>

!í0

'

22

-bufatrienolid 3,05 3/?-^metoxi-1

14/3Hhidiroxi-/í

4

'

20

'

22

bufatrienolid 0,56 Vegyület Titer mg/kg 5 3ia-etoxi-14yWhidroxi-zl'1

.

20

>

22

-bufatrienolid 2,76 3/?-etoxi-l 4^hidroxi- d4

-20

-22

--bufaitrienolid 1,10 ^hidroxM4

.*.

22

-10 Jbufiatóeniolid-a-i(i2'-(tötrialhidiropiranil)-éter („a" alak) 2,73 141/

S-hidroxi-z(

4

'

20

'

22

-bufatrienolid-3yS--i(l2'jtetraihidax)ipiirian/il)-éter („fo" alak) 2,22 Sa-metoxi-U^-hidroxi-ig-oxo^d4

'

20

'

22

-15 -bufatrienolid 0,66 S^metoxi-^-hidroxi-ig-oxozf4

'

20

-22

bufatrienplid 0,50 14/S-hidroxi-Hj4

'*.

22

-bufatrienolid-3y?gliceriléter 0,54 20 A 14^-hidroxi-J4

>2°.

22

-bufatrienolid-3/7-gliceriléter hatástitere macskán 0,165 mg/ /kg; felszívódása 53%. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivi-25 teli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 30 Egy

3a- és 3^,141

/?-dihidroxi-^l

4

'

20

-22

-bufatrienolból (90% alfa- és 10% béta-alak) álló elegy 23 g-^ját 250 mól metanolban oldjuk, az oldathoz 0,25 ml tömény sósavat adunk és az elegyet 20 °C hőmérsékleten 55 percig állni 33 hagyjuk. Ezután 0,1 n nátriumhidroxidoldattal semlegesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig 1 kg kovasavgélen toluollal és toluol-aceton-eleggyel kromatografáljuk. Az alább felsorolt elegyfrakciókat kapjuk, amelyek 40 3a-meitoxi-14

J

á'-hidroxi-il

4

'

20

'

22

-bufatrienolidot tartalmaznak, 3jőknetoxi-l 4/?-hidroxi-/f4

'

2

°>

22

-bufatrienolid különböző mennyiségeivel szenynyezve: 45 1. 14,6 g (4%-nál kevesebb epimeralakot tartalmaz) 2. 7,15 g (10%, epimeralakot tartalmaz) 3. 3,8 g (30% epimeralakot tartalmaz) Egy 30% béta-alakból és 60%; alfa-alakból 50 álló elegy 6 g-jának 2 kg kovasavgélen való kromatografálása útján (kloroformmal) az alábbi termékeket kapjuk: a) 3,04 g 3,a-metoxi-14i

ö-hidroxi-,zJ

4

'

20

'

22

-bufat-55 rienolid, op. 179—182 °C (etilacetátból) [ia

]2o

D

._

+62,5° (metanolban) Ext.355 = 45 800 b) 1,1 g epinierelegy 60 c) 1,6 g 3^-metoxi-14^hidroxi-J4

'*'

22

-bufatrienolid, op. 190—197 °C (etanolból) ,[ia

]20

D

=

6

° (kloroformban); —12° (metanolban) 65 Ext.355 = 45 000 %