161898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta4,20,22-bufatrienolid-3-éterek előállítására

161898 6 2. példa: 4. példa: 10 3 g proszcillaridint 100 ml etanol és 0,1 ml tömény sósav elegyében oldunk és az oldatot 20 °C hőmérsékleten 4 napig állni hagyjuk. Ezután nátronlúggal semlegesítjük az oldatot, 300 ml vizet adunk hozzá és 100—ilOiO ml atilaeetáttal kétszer extraháljuk. Az oldószert az egyesített szerves kivonatból ledesztilláljuk; maradékként 1,9 g mennyiségben kapjuk a 3a- és 3/?~etoxi-14/í-hidroxi-,zl4

'

20

>

22

-bufatrienolid elegyet. 8,8 g fenti reakcióterméket tisztítás céljából kloroformban oldunk és 800 g kovasavgélen 15 kloroformmal kromatografáljuk. Az alábbi terméket kapjuk: 1. 2,86 g. 3,ayetoxi-14^hidroxi-zl4

'*'

22

-bufatrienolid, 20 op. 139—141 °C (benzol és hexán elegyéből) M20

D

= +69° (metanolban) Ext.355 <= 44 400 2. 3,47 g mennyiségben az epimer etoxi-vegyületek elegye. Ebből egy második kromato- 25 gráf álással az alábbi termékekhez jutunk: a) 872 mg Sa-etoxi-lé^hidroxi-^4

-20

'

22

-bufatrienolid, kevés i/J-alakkal, b) 1041. mg 3^-etoxi-14!^-hidroxizl4

'20.

22

bufaitrienolid, az epimer éter nyomaival, 30 c) 730 mg tiszta ífyj-etoxi-lé^-hidroxi-J4.tf.22_bufatrienolid, op. 205—212 °C (etilacetátból) [ct]a0

D = 33° (metanolban) Ext.355 = 44 400 35 3. példa: 6,7 g 3a,14/?_ és. 3^14j

)ÖUiJlhi)dTOxi-J

4

'

20

'

22

-(bufatrienolid-elegyet 50 ml etanolban oldunk, 0,5 40 ml n/1 sósavoldatot adunk hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 22 óra hosszat állni hagyjuk, majd 0,1 n nátriumhidroxidoldattal semlegesítjük. Az oldószer ledesztillálása útján 6,9 g Sa- és 3y9-efoxi-14^hidroxi-zf4.

20

>

22

-bufatrienolid- 45 elegyet kapunk, amelyet felbontás céljából a 2. példában leírt módon kromatografálunk. 50 4 g 3a,14/

ÖUdihidroxi-z)

4

.

2

°.

22

-bufatrienolidot 10 ml tetrahidrofurán és 90 ml ciklohexanol elegyében oldunk, az oldathoz 0,1 ml tömény sósavat adunk, 2 óra hosszat melegítjük 50 °C 55 hőmérsékleten, majd 0,1 n nátriumhidroxidoldattal semlegesítjük. Az oldószer ledesztillálása után olajszerű maradékot kapunk, ezt petroléterrel elkeverjük és leszűrjük. 4,4 g maradékot kapunk és ezt kevés etilacetátban oldjuk. 60 0,14 g nem oldódó szcillaridint kiszűrhetünk az oldatból. Az oldatot Kovasavgélen kromatografáljuk, növekvő mennyiségű metiletilketomt tartalmazó toluollal. Az alábbi frakciókat kapjuk: 65 1. 14/5-hidroxi-J4

.

2

°.

22

-bufatrienohd-3a-ciklohexiléter, op. 180—183 °C (etilacetát és heptán elegyéből) [a] 20

D

= +62° (mertamollban) Ext.355 = 44 200 2. 14^-hidroxi-/l4

.

20

.

22

-bufatrienoüd-3^-ciklohexiléter, op. 189—191* °C (etilacetát és hexán elegyéből 20r M Ext.: 355 ; —28° (metanolban) = 42 800 5. példa: 4 g 3ict,14(/3'-dihidroxi-,;

j

4

.

20

-22

-bufatrienolidot 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 90 ml glicerint és 0,il ml tömény sósavat adunk, 8 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 12 óra hosszat állni hagyjuk, azután 0,1 n nátriumhidroxidoldattal semlegesítjük. Az elegyet 500 ml vízbe öntjük, a csapadékot leszűrjük, etanollal felvesszük, a nem oldódó szcillaridint (0,14 g) kiszűrjük és a szürletből az oldószert ledesztilláljuk. 4,72 g maradékot kapunk, ezt 200 g kovasavgélen kromatografáljuk. Kristályos terméket kapunk, amely 2/3 részben a 14/J-hidroxi-zf4

'

20

'

22

-bufátrienolid-3-gliceriléter alfa-alakjából, 1/3 részben pedig e vegyület béta-alakjából áll. Üjbóli kromatograf álással az alábbi tiszta vegyületekhez jutunk: 1. 14/?-hidroxi-zl4

'

20

'

22

-buf atrienolid-3a-gliceriléter, op. 154—156 °C (etilacetát és hexán elegyéből) {a]20

D=+52°

(metanolban) Ext.355^ 44 200 2. 14^-hidroxi-J4

.

2

°.

22

-bufatrienolid-3^-gUceriléter, op. 180—183 °C (etilacetátból) [a]20

D = —,20° (metanolban) Ext.355 = 44 200 6. példa: 2 g 3

,/?,14

j

fl-dihidroxi^

4

'

2

°.

22

-bufätrienolid 20 ml tetrahidrofurán és 30 ml glicerin elegyével készített oldatához 0,05 ml tömény sósavat adunk. A reakciót az 5. példában leírthoz hasonló módon folytatjuk le. 1 g mennyiségben kapjuk a két epimer éter elegyét, amely kromatografálással választható szét. 7. példa: 3 g 3a,14:/?-dihidroxi-.J4

'

2

°.

22

-bufatrienolid 20 ml 5,6-dihidro-4H-piránnal készített oldatához 0,04 ml tömény sósavat adunk, az elegyet 20 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd nátriumhidroxidoldattal semlegesítjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves oldószeres fázist szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk; viszkózus maradékot kapunk és ehhez hexánt adunk. A kicsapódott reakcióterméket leszűrjük és kromatografáljuk. Különböző sztereoizo-3