161895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-diacil-amino-penicillánsav származékok (izoxazolil-penicillin) előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. IV. 10. (KA—1247) Japáni elsőbbsége: 1969. IV. 11. (28 395/1969) Közzététel napja: 1972. VI. 28. Megjelent: 1974. III. 30. 161895 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/22 LÍ^lh , i r I t Feltalálók: Tulajdonos: Abe Jinnosuke vegyészmérnök, Shizuoka-ken, Watanabe Tetsue vegyész- Toyo Jozo Kabushiki Kaisha, mérnök, Kanegawa-ken, Take Teruo vegyészmérnök, Fujimoto Kentaro Shizuoka-ken, Japán vegyészmérnök, Fujii Tadashiro vegyészmérnök, Takemura Kazunari vegyészmérnök, Nishiie Kazuyoshi vegyészmérnök, Shizuoka-ken, Japán Eljárás 6-diacil-amino-penicillánsav származékok (izoxazolil-penicillin) előállítására A 6-ammo-penMllánsav acilezett származékait, melyek „szintetikus penicillin "-ként ismeretesek, mindezideig a 6-iaminio-jpemcillánsav savhalogeniddel, saivanihidriddel, vegyes anhidriddel vagy reakcióképes észterrel történő acilezésével állítják elő. A e^aimino-jpeniaillánsavflt vagy direkt fermentációval állítják elő, vagy penzdl-penicillint, ill. fenoximetil-penicillint fermentációs úton dezacileznek speciálisan szelektált mikroorganizmusok által termelt enzimekkel, majd a 6--aminonpendcillánsiavat a fermentléből izolálják, és fáradtságos módszerekkel megtisztítják. Minthogy a 6Hamino-peniciIlánsav vízoldható, mientációval állítják elő, vagy ibenzál^penfcállint, izolációs eljárás nehézkes, airni a szintetikus penicillinek előállítási költségeit természetszerűen növeli. A jelen találmány javított eljárást szolgáltat új penicilliniszárarilazékok gyártásaihoz, kiindulási anyagként a fermentációs úton gazdaságosan nyerhető benzüpenicillint alkalmazva, és elkerülve a 6-amino-tpenicillánBav szokásos acilezési módszereit. Jelen találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű diaűilHpenicillin-JSzármazékok előállítására, oly módon, hogy (II) általános képletű benzil-penicillm-észtert tercier szerves bázis jelenlétében klórozó szerrel reagáltatunk, majd ; az így kapott, imid-klorid csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet reagáltatjuk a (IV) általános képletű izoxazol-karlbonsav-«ó-5 val, — mely képletekben R jelentése kanboxäl-csoportot védő csoport, R1 és R 2 jelentése hidrogénatom- vagy halogén-10 atom, és M jelentése egyvegyértékű fém kation. A kiindulási anyagként alkalmazott 'benzüpenicillint fermentációs úton állítjuk elő, majd 15 a 3-Jhelyzetű kartooxilcsoportot észterré alakítjuk, hogy ily módon elkerüljük a halogénező lépésben fenyegető mellékreakciókat. A karboídl-csoportot védő észterező csoport-20 ként előnyösen a következő gyökök valamelyike jöhet számításba: metil-, etil-, t-íbutil-, p-imfitoxi-lbenzil-, ibenzil-, p-ndtro4>enzdl-, benzMdril-, cianometil-, fenacil-, p-ibrórnnfenacil-, trimetilszilil-, vagy más hasonló gyök, amely a peptid 25 szintézisekben ismeretes. Tekintettel arra, hogy a védőcsoportot az iz'Oxazolil-penicillin gyártási eljárásának utolsó fázisában el kell távolítanunk, a találmányon ibeMl a védőcsoport megválasztásánál a könnyű 30 lehasítihatóság fontos szempont. Ajánlatos ezért 161895
