161895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-diacil-amino-penicillánsav származékok (izoxazolil-penicillin) előállítására
3 ibenzü-, p-nitrobenzil-, benzhidril- vagy hasonló csoportok alkalmazása amelyek katalitikus redukcióval könnyen eltávolíthatók. Ugyancsak előnyösek a fenacil-, p-íbrómfenacil- vagy hasonló csoportok, amelyek a tiofenál nátriumsójának 5 oldataival könnyen lehasíthatok. Metil-, etil-, Whutil-, p-imetoxibenzil- vagy hasonló csoportokat erős savas vagy lúgos hidrolí- -zissel lehet eltávolíttatná, aimi azonban a penamváz károsodásához vezethet; ezárt az ilyen gyö- 10 kök alkalmazását a karboxil-g>ök védelmére lehetőleg el kell kerülnünk. ~ A találmány szerinti eljárás megvalósítására a 34ielyzetű karboxiiesaport védőicsoportjaként nem csupán a fent felsorolt védőcsopoirtok alkal- 15 mázhatok, hanem minden olyan csoport, amely az eljárást kémiai szempontból nem zavarja, és és farmakológiai szempontból nem káros. A (II) képletű észter klórozó ágenssel való ke- 20 zelése útján a (III) általános képletű imidkloridvegyület keletkezik. Ez a reakció önmagában ismert. Klórozó ágensként többek között alkalmazható foszfortriklorid, foszforoxiklorid, foszgén, tionilklorid vagy valamely hasonló ágens. 25 Legelőnyösebb, ha foszforpentakloridot alkalmazunk tercier szerves bázis jelenlétében (lásd 6 712 927 sz. délafrdkai szabadalom). E reakcióhoz előnyösen megfelelő, száraz, 30 szerves oldószert alkalmazhatunk, mint benzolt, tokióit, kloroformot, diklórmetánt, diklóretánt, etilétert, izopropilétert vagy hasonlót. Olyan oldószert válasszunk, mely a kiindulási benzil^pennicilliinésztert oldja, a reakció szempontjából kő- 35 zömibös és vízzel nem elegyedik, hogy a melléktermékeket a reakció .befejeztével könnyen eltávolíthassuk. Ha foszforpentakloridot használunk klórozó ágensként, foszforoxiklorid és sósav keletkezik. 40 A reakcióelegyben jelenlevő tercier szerves bázis a sósavat megköti, és a keletkezett só könynyen kiszűrhető, míg a fioszfotroxikloridot gyenge bázis vizes oldatával, pl. nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát oldattal könnyen kimoshat- 45 juk a vízzel szemben ellenálló imid-klorid mellől. Ezt a mosási lépést lehetőleg gyorsan végezzük el, majd az anyalúgot megfelelő szárító ágens fölött pl. nátrium- vagy magnéziumszulfát fölött megszárítjuk. 50 A találmányunk szerinti előállított (III) általános képletű imidkloiridok vízzel szembeni viszonylag nagyfokú stabilitása igen előnyös és meglepő, minthogy az imidklorid csoportot tartalmazó ismert vegyületek általában nagyon ér- 55 zébenyek vízre. A fent említett reakció anyalúgjában nem reagált tercier szerves bázis is van jelen, ezt azonban könnyen kimoshatjuk híg savval, savaddiciós só formájában. Minthogy azonban a 60 (III) általános képletű imidlklorid-<vegyület savra érzékeny, ezt a lépést ajánlatos inkább kihagyni. A találmányunk szerinti eljáráshoz szerves bázisként gyenge szerves bázist, mint ipiridint, 65 4 kaolint, dimetilanilint vagy hasonlót használhatunk kiváló eredménnyel. A gyenge bázis alkalmazása azért lényeges, mert erős szerves tercier bázis mint pl. trietilamin a következő lépésiben, vagyis a (III) általános képletű imidklorid és a (IV) általános képletű karbonsav só reagáltatásákor az epimerizáció fokozódásához vezet, mégpedig a penicillin-molekula i64helyaetében lev- hidrogénatom sztereokémiái dislokációjához. Gyenge bázis, mint 'piridin jelenlétében ez gyakorlatilag elkerülhető. A (III) általános képletű imidklorid izolálás nélkül az anyalúgiba további reakcióba vihető a (IV) általános képletű karbonsav-sóval. Eljárhatunk úgy is, hogy a következő reakciólépést megfelelő más oldószer jelenlétében végezzük el. Nagyon ajánlatos azonban vízzel nem keveredő oldószer használata, tekintettel a későbbi vizes mosásra. i(IV) általános képletű karibonsavsóként pl. a következő savakkal képezett fémsókat alkalmazhatjuk : .3-íeml-5-fliiietil^izoxazol-4-tka[t1bonsav; 3-halogén^enil^^metil-izoxa2ol-4^karibonsavak, mint 3-(2Mfclór-tfeiúl)-6-metil-izoxiazol-4Hkarbonsav; 3-:(2'Jbrómifenil)-i5-imetil-izoxazol^4-| karbonsav; 3-i(2'-ifluor-tfenil)H5-!metil-izoxazol-4-ka!nbonsav; 3^(2',6'-«liklórfenil)-i5^metil-izoxazol-4-karbonsav; 3-i(2'-klór^6'-fluoitfenilJ-iSHmetil-izoxazol-44carbonsav; 3^(2'Hbróoiw6'-klórfenil)-.5-imetil-i izoxazol-4-karbonsav és hasonlók. A vegyületeket nátrium-, kálium-, lítium-, ezüst vagy más fémsók formájában alkalmazhatjuk. Ezeket a sókat közvetlenül az imidklorid vegyületet tartalmazó anyalúghoz adhatjuk, vagy a sót előzőleg az anyalúggal megegyező oldószerben szuszpendáljuk és úgy adjuk a reakcióelegyhez. A karbonsavat azért kell fémsója formájában alkalmazni, mert pl. erős tercier szerves bázissal — pl. tríetilaminnal — képezett só alkalmazása esetén a fent említett epimerizáoió játszódhatna le az előállított (I) általános képletű észterben. A fémsók alkalmazása az epimerizáció veszélyét gyakorlatilag elhárítja. A (IV) általános képletű karbonsavsót általában sztöchiometrikus arányban adagoljuk. Minthogy azonban könnyebben távolítható el a reakcióelegyből a nem reagált kaiifbonsavsó, mint az esetleg nem reagált amidklorid, előnyösen teszszük, ha a karbonsavsót némi feleslegben alkalmazzuk. A reakció szobahőmérsékleten is végezhető. Ha azonban a reakciót gyorsítani kívánjuk, a hőmérsékletet kissé emelhetjük, legfeljebb mintegy 40—60 °C-ig.A hirtelen felfűtés vagy a fenti hőmérséklet fölé való melegítés károsan befolyásolná a reakciót. Az (I) általános képletű észternek a reakcióelegyből való izolálása céljából az anyalúgot többszörös mosásnak vetjük alá híg savval, híg lúgoldattal és vízzel, hogy ily módon eltávolítsuk a visszamaradott szerves bázist és az el nem reagált (IV) általános képletű karbonsavsót, I
