161893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakodinamikailag aktív savamidok előállítására

11 vízzel mossuk. A kikristályosodott terméket szűrjük, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. A kapott etilésztert (termelés 83%, olvadáspont 105 °C) 500 ml metanolban oldjuk, az oldatot lehűtjük és ammóniával telítjük. Az oldatot a továbbiakban zárt edényben kb. 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tároljuk, majd a feleslegben levő metanolt és ammóniát ledesztilláljuk. A nyersterméket vízből átkristályosítva színtelen kristályok formájában (1,2--benzizotiazolin-3-on-l,l-ddoxid)-2-acetamidot kapunk, olvadáspont 204 °C. Az előző ammonolizálási reakció lefolyását célszerű mintavétellel követni és a reakciót a megfelelő időben félbeszakítani, különben gyűrűnyitás révén az először keletkező termék lassan átalakul orto-karbamoil-benzolszulfonamiddá. b) Előálllítás nátriumszacharátból és klóracetamidból 51,3 g (0,25 mól) nátriumszacharátot, 23,4 g (0,25 mól) a-klór-acetamidot és 200 ml dimetilformamidot a példa előző részében ismertetett eljárással kezelünk. Az oldószer ledesztillálása után a desztillációs maradékot 400 ml vízzel hígítjuk, a nyersterméket dekantáljuk és vízből kristályosítjuk. Ilyen módon 66%-os termeléssel 204 °C-on olvadó színtelen kristályos végterméket kapunk. 8. példa: N-metil-cc-etil-a-(l,2-benzizotiazolin-3-on-dioxid)-2-acetamid A 7. példa a) pontjánál ismertetett eljárás szerint etil-klóracetát kiindulási anyag helyett ct-brómvajsavas etilészterből és nátriumszacharátból kiindulva a-etü-«-(l,2-benzizotiazolin-3--on-l,l-dioxid)-2-ecetsavas etilésztert állítunk elő. A reakcióterméket metanolból átkristályosítva színtelen kristályos anyag formájában kapjuk az etilésztert. A termék olvadáspontja 99 °C (termelés kb. 75%). A kapott etilésztert (29,7 g, 0,1 mól) 100 ml etanolban oldjuk, majd az oldatot 14 g (0,25 mól) nátriumhidroxid 50 ml vízben készített oldatával kezeljük 1,5 órán keresztül. Ezután az etanolt ledesztilláljuk, a párlási maradékként kapott reakcióterméket 200 ml vízben oldjuk, az oldatot szűrjük és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kapott elegyet — amely o-karboxi-benzolszulfonamid, vajsav és jaMetil-CT-(l,2-benzizotiazolin-3-on-l,l-dioxid)-2-ecetsav keverékét tartalmazza — leszűrjük, majd megszárítjuk. A száraz terméket 50 ml tionilkloridban oldjuk, 8 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a feleslegben levő tionilkloridot ledesztilláljuk. A kapott savkloridot 100 ml dioxánban oldjuk, majd hűtés közben metilamingázzal kezeljük. Az oldószer nagy részét le-12 desztilláljuk, s a reakcióterméket vízzel mossuk. A kapott ämidot szűrjük és metil-izobutil-ketonból átkristályosítjuk. Ilyen módon színtelen kristályos anyag formájában a fenti végter-5 méket állíthatjuk elő, op.: 180—181 °C. 9. példa: ct-etil-«-(l,2-benztiazolin-3-on-l,l-dioxid)-2-10 acetamid A fenti terméket úgy állítjuk elő, hogy a 8. példa szerinti eljárásban metilamin helyett ammóniagázt alkalmazunk. A terméket metanolból 15 átkristályosítva színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 168 °C. 10. példa: 20 a-f:enil-a-i(l,2^benztiazolii)n^3-on-iljlTdiioxád)-,2--acetamid 23,4 g (0,1 mól) o-karbometoxi-benzolszulfokloridot hozzáadunk 15,0 g (0,1 mól) ta-amino-25 a-fenilacetamid 50 ml metil-izobutil-keton és 100 ml 2n nátriumhidroxid-oldat elegyében készített oldatához. A kapott elegyet kb. 15 órán keresztül kevertetjük kb. 3-as pH-ra savanyítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. 30 A reakcióterméket vízael mossuk, majd a nyers ot-fenil-a-(l,2-benzüazolin-3-on-l,l-dioxid)-2--acetamidot szűrjük. A szűrt terméket acetonitrilből átkristályosítva 197 °C-os olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. 35 11. példa: a^etil-<cc-(l ,2-benzizotiazolin-3-on-l ,l-dioxid)-2--acetamid 40 24 g (0,1 mól) o-karboxi-benzolszulfonsav-dikloridot keverés közben részletekben beadagolunk 10,2 g (0,1 mól) cc-amino-butiramid és 21 g (0,2 mól) trietilamin 200 ml dimetilforma-45 midban készült hűtött oldatába. Az elegyet éjszakán át szolbahőírwénsélkileten kievertetjük. Ezután az oldószer nagy részét vízfürdőn, vákuumban ledesztilláljuk, majd a reakcióterméket vízzel mossuk. Az elegyet dekantáljuk, majd 50 a visszamaradó szilárd terméket ecetsavból átkristályosítva 168 °C-os olvadáspontú kristályos anetil-ia-(l,i2-(benzizotiiazo]ánH3-'onHl,l-dioxid)-2-acetamidot kapunk. 55 12. példa: a-etil-a-(l,2-benzizotiazolin-3-on-l ,l-dioxid)-2--acetamid 60 Ha az előző példában a dikloridnak megfelelő mólarányban o-karboxi-benzolszulfonsav-monokloridot alkalmazunk, akkor a demetilformamid ledesztillálása után «-(o-karboxi-benzolszulfonamido)-butiramid triatilamin-sót kapunk. A sót 65 forrásban lévő vízben oldjuk, s az oldatot só-6