161893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakodinamikailag aktív savamidok előállítására

161893 9 1. példa: l-oxo-izoindolin-2-il-acetamid 25 g (0,13 mól) l-oxo-2-izoindolinil-ecetsav, 20 ml tionilklorid 2 ml dimetilformamid és 150 ml vízmentes éter elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Másnap a feles tionilkloridot és az oldószert vákuumban szobahőmérsékleten ledesztilláljuk, majd a kapott nyers savkloridot kis mennyiségű vízmentes éterben oldjuk és keverés közben feleslegben levő tömény ammóniumhidroxid-jég elegyhez adjuk. Az elegyet néhány óráig állni hagyjuk, majd a folyadékfázist a képződött 1-oxo-izoindolin-2-il-acetiamidról dekantáljuk és a terméket híg etanolból kristályosítjuk. Ilyen módon 15 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 225 °C. 2. példa: cr-etil-ior-l-oxo-2-izoindolinil-acetamid 26,6 g (0,02 mól) 1-oxo-izöindolin 100 ml vízmentes xilolban készített oldatához keverés és visszafolyató hűtő alatt történő forralás közben kis részletekben 5,3 g (0,22 mól) ~ nátriumhidridet adunk, s így a fenti vegyület nátriumsóját állítjuk elő. A hidrogénfejlődés befejeződése után az elegyhez cseppenként 43 g (0,22 mól) a-brómvajsavas etilésztert adunk, majd az elegyet éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt történő forralás közben kevertetjük. Ezután az oldószer nagy részét vákuumban ledesztilláljuk. A kapott reakciótermékat, amely ö-etil^ot-l-oxo-2-izoindolinil~ecetsavas etilésztert tartalmaz, jeges vízzel elegyítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot megszárítjuk és vákuumban desztilláljuk. A nyers észtert 200 ml metanolban oldjuk, az oldatot lehűtjük, ammóniagázzal telítjük és zárt vastagfalú edényben több napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A metanolt és a feleslegben levő ammóniát ezután vákuumban ledesztilláljuk, majd a képződött amidot híg etanolból átkristályosítjuk. Az a-etil-wc-l-oxo-2--izoindolinil-äcetamid színtelen kristályos anyag, olvadáspontja 200—201 °C. 3. példa: 1 -oxo-2-izindolinil-aoetomorf olid 28,65 g (0,15 mól) l-oxo-izoindolin-2-il-eeetsavat, 28,65 g (0,15 mól) morfolint és 30,9 g (0,15 mól) diciklohexil-karbodiimidet hűtés közben 150 ml vízmentes kloroformmal elegyítünk. Az elegyet kb. 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, s a párlási maradékként kapott l-oxo-2-izoindolinil-acetomorfolidot etilacetátbói álkristályosítjuk. Ilyen módon 16,7 g terméket állíthatunk elő, op.: 151 °C. 10 4. példa: l-oxo-2-izoindolinil-acetopiperidid 5 A3, példa eljárását ismételjük meg, azonban morfolin kiindulási anyag helyett ekvimolekuláris mennyiségű piperidint alkalmazunk. Ilyen módon 103 . °C olvadáspontú l-oxo-2-izoindolinil-acetopiperididet állítottunk elő. 10 5. példa: N,N-dimetil-l-oxo-2-izoindolinil-acetamid 15 0,1 mól 1-oxo-izoindoünt a 2. példában ismertetett módon nátriumsóvá alakítunk, majd 0,1 mól N,N-dimetil-tGC-brómacetamid xilolos oldatát adjuk hozzá és a kapott elegyet éjszakán át kb. 80 °C-on kevertetjük. Ezután az oldó-20 szert desztillációval eltávolítjuk, a párlási maradékként kapott sziruphoz vizet adunk, kevertetjük, metilénkloridot adunk hozzá és ismét kevertetjük. A kapott metilénkloridos extraktumot elkülönítjük, megszárítjuk, majd az oldó-25 szert lepárlással eltávolítjuk. Ilyen módon párlási maradékként nyers N,N-dimstil-l-oxo-2--izoindolinil-acetamidot kapunk. A terméket ciklohexánból átkristályosítva színtelen, tűs 'kristályos anyagot állíthatunk elő, op.: 105 °C. 6. példa: N,NH<üetilnlHOxo-£-ázonilolinü^aoatamid 35 19,1 g (0,10 mól) l-oxo-2-izoindolinil-ecetsav és 11,1 g (0,11 mól) trietilamin vízmentes dioxánban készített oldatához keverés közben 0— 40 +5 °C hőmérsékleten 11,9 g (0,11 mól) etilkarbonátot adunk. 15 perccel később 14,6 g (0,2 mól) dietilamin dioxános oldatát adjuk cseppenként az elegyhez. Az adagolás befejeztével az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd víz-45 zel hígítjuk és metilénkloriddal többször extrahaijuk. Az oldatot megszárítva, majd bepárolva a kívánt nyersterméket kapjuk. A nyersterméket diizopropiléterből átkristályosítva színtelen kristályok formájában 116 °C-os olvadáspontú 50 N,N-dietil-l-oxo-2-izoindolinil-acetamidot kapunk. 7. példa: 55 (l,2-benzizotiazolin-3-on-l,l-dioxid)-2-aeetamid a) Előállítás etilészterből 123 g (0,6 mól) l,2-benzizotiazolin-3-on-l,l-60 -dioxid nátriumsót (azaz nátriumszacharátot) elegyítünk 73,5 g (0,6 mól) etil-klóracetáttal és 500 ml dimetilformamiddal, majd az elegyet forróvizes fürdőn 2 órán keresztül kevertetjük. Ezután az oldószer nagy részét vákuumban le-65 desztilláljuk, s a lombikban levő maradékot 5