161890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
161890 13 14 28 g 3,'6^di-izoipcopoxi-piridazinnaik 116 ml kloroformmal képezett oldatát 40,2 g 92%-os metaklórperoxibenzoesaiv és 350 ml kloroform oldatához adjuk és az elegyet 68 órán át 15—20 °C-on keverjük. Az oldatot desztillációval betö- 5 ményítjük és szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot alumíniumoxidon történő kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 7% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk. A kapott termék a 3,6-di-izopropoxi-piri- 10 dazin-l-oxid. Az N-oxídot foszforilkloriddal kloroformban a 11. példa utolsó részében leírtak szerint 4-Mór-3,6-di-izopropoxinpiódazinná alakítjuk. Op. 19—21 °C. Kitermelés: 2,9 g. 15 20. példa: 3,0 g 3HmetoxÍHpropanolt keverés közben 1,0 g nátriumhidridnek 76 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett szuszpenziójálhoz adunk. 30 20 perc múlva 2,9 g 3,i6^diklór-4-dimetilamino-,piridazint adunk hozzá és az elegyet 45 percen át «0—100 °Cnon melegítjük. Az elegyet 600 ml vízbe öntjük és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nát- 25 riumszulfát felett szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. Olaj aliatojiában 3j6-di-(3Tmetoxi-propoxi)-4^dimetiliamino-piridazint kapunk. A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy 3-metoxiHpropanol helyett a megfe- 30 lelő alkoholt alkalmazzuk. Az alábbi vegyületeket kapjiuk: 4-dimetilaimino-i3,6-'dÍH(3-etoxÍHpropoxi)ipiridazin; 35 4-dimetilaimino-3;6jdH(3-n-propoxi-propoxi)Hpiridazin; 4-dimetüaonino^3^6-idi-i(4-tmetoxÍHbutoxi)--pkidazin; 4-<iiimetiilamino^3,6^di-t(4-ietoxii-íbutoxi)^piridazin; 40 4HdimetilaminoH3,i6^di-i(i2-n-propoxÍHetoxi)-piridazin; 4-dimtetilaimino-i3,i6^di-)(i2-(metoxi-<lHmetil-etoxi)-*piridazin; 45 21. példa: 1,5 g 3-nHbutoxi-<4Hmorfolino-lH-ipiridazin-6-on és 30 ml vízmentes ntetilénklorid oldatát nitrogén-atmoszférában szabahomérsékleten 4 órán 50 át lyli5 g trietiloxcraiiuimfikiordboráttal keverjük. Az oldatot 20 ml telített vizes nátriumhidrogénikaribonót-oldattal mossuk, nátriuimszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A 55 visszamaradó olajat éteriben oldjuk és az oldatot éteres sósavval kezeljük. A kapott 3-n-lbutoxi-6^toxi-4-naorfolino-^piridazinHhi4roklorid 125—126 °C-on olvad. A fenti eljárással analóg módon 6-n-ibutoxi-i5- 60 -morfolinoHlH-<piridazin-i6^onlból 3-n-ibutoxi-i6-etoxi-5-morfolmo-piridazin-Mdroklaridot állítunk elő. Op. 126 °C. A kiindulási anyagiként felhasznált 3-n4>utoxi-4-srnorfolino^lH-ipiridazin-6^ont és 6-n-*butoxi-4- 65 -moirfolino^lH-piridazin^S-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 5 g 3,S-dihidroxi-4-morfolino-piridazint nátriumlhidrid 40 ml diimetilformamiddal képezett szuszpenziójához adunk (1,2 g 60%-os diszperzió, benzinnel előzetesen mosott) és az elegyet nitrogén-atmoszférában 1,5 órán keresztül keverjük. Ezután 4,2 g n-lbutilbromidot adunk hozzá és az elegyet gőzfürdőn 8 órán át melegítjük. Az elegyet lehűtjük, és a 3-n-tbutoxi-4-morfoli.no-lH-jpiridazin-6-ont leszűrjük. Op. 221—222 °C. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot kloroform és 2 n vizes nátriumhidroxid között megosztjuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen történő kromatografálással elválasztjuk, előbb kloroformmal, majd 4% metanolt tartalmazó klorofo'rmmal eluáljuk, A kapott 6-n^butoxi-4Hmorfolino-ill H-ipÍ!ridazin-3-on benzolos kristályosítás után 183 °C-on olvad 22. példa: Az 1. példáiban ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy n-lbutanol helyett izopropanolt alkalmazunk. Olaj alakjában 4-dimetilamino^3,>6-di-izopropoxi-piridazint kapunk. 23. példa: 50 súlyrész 3,6-di-n-ibutoxi-4Hmorfolino-.piridazinnhidrokloridot 1000 súlyrész pirogén anyagoktól mentes víziben oldunk. Az oldatot ampullákba töltjük, az ampullákat lezárjuk és 115 °C-on 30 percen át sterilezzük. A kapott steril oldat a humán- és állatgyógyászatban intravénásán adagolva anesztézia előidézésére alkalmas. A 3,6-di-n-Hbutoxi-^4-imorfolino-piridazin-ihidroklorid bármely előnyös (I) általános képletű piiridazin^származékkal helyettesíthető. 24. példa: 50 súlyrész 3,6-di-izopropoxi-4-(morfolino-ipiridazint 50 rész „Kremofor" EL és 950 rész, pirogén anyagoktól mentes víz elegyében oldunk. Az oldatot ampullákba töltjük, melyeket lezárunk és 115 °C-on 30 percen át sterilezünk. A kapott steril oldat az ember- és állatgyógyászatban intravénásán adagolva anesztézia előidézésére alkalmas. A 3,6-diHizapropoxij4-imorfolino^piridazin helyett bármely előnyös (I) általános képletű piridazin-iszármazék felhasználható. 25. példa: 60 súlyrész 4^etilmetilamino-3,i6-di-(2-etoxi-jetoxi)npiridazin-(hidirokloridot 230 térfogatrész propilénglikol, 100 térfogatrész etanol és 670 7
