161890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
3 161890 4 Az alkoxialkil-csoportok előnyös képviselője a 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2-n-propoxi-etil-, 2-metoxi-l-metil-etil-, 3-metoxi-propil-, 3-etoxi-propil-, 3-n-propoxi-propil-, 4-metoxi-buttil- és 4-étoxi-butil-csoport. Az (I) általános képletű piridazin-származékok gyengén bázikus jellegű anyagok, melyek erős savakkal savaddiciós sókat képeznek. Gyógyászati szempontból előnyös savaddiciós sók pl. a szervetlen savakkal képezett sók (pl. hidroklorddoik, hidrobromidoik, szulfátok vagy foszfátok). Az (I) általános képletű piridazin-származékok előnyös képviselői azok a vegyületek, melyekben R1 jelentése metil-csoport és R 2 jelentése metil-, etil- vagy n-propil-csoport, vagy R' és R2 jelentése etil-csoport; R 3 és R 4 jelentése 3—5 szénatomos alkil-csoport vagy a végállású szénatomon egy metoxi-, etoxi- vagy propoxi-csoporttal helyettesített etil-, propil- vagy butil-csoport. A fenti vegyület-csoport különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 4-dimetilamino-3,6-di-n-butoxi-, 4-etilmetilamino-3,6-di-n7 butoxi-, 4-dimetilamino-3,6-di-(3--metoxi-propoxi)-, 4-etilmetilámino-3,6-di-(2--metoxi-etoxi)-, 4-(N-metil-N-n-propil-amino)-3,6-di-(2-metoxi-etoxi), és 4-(N-metil-N-n-propil-amino)-3,6-di-(2-etoxi-etoxi)-piridazin és gyógyászati szempontból alkalmas sóik. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselőibén R1 és R 2 a szomszédos nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, hexametilénimino-, 3-metoxi-piperidino- vagy 4-metoxi-piperidino-csoportot képez; R3 és R 4 jelentése alkil-csoport, melyek együtt legalábbis 5 szénatomot tartalmaznak, vagy a végállású szénatomon egy metoxi-, etoxi- vagy propoxi-csoporttal helyettesített etil-, propil- vagy butil-csoport. E vegyület-csoport különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 4-morfolino-3,6-di-n-propoxi-, 4-morfolino-3,6--di-izopropoxi-, 4-morfolino-3,6-di-n-butoxi-, 4--morfolino-3,6-di-izo-butoxi-, 4-morfolino-6-n-butoxi-3-etoxi-, 4-pirrolidino-3,6-di-n-butoxi-, 4-pirrolidino-3,6-di-(2-etoxi-etoxi)-, 4-(3-metoxi-piperidino)-3,6-di-n-butoxi- és 4-hexametilénimino-3,6-di-(2-etoxi-etoxi)-piridazin és gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóik. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű piridazin-származékok, melyekben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése metoxietil-csoport és R3 és R 4 jelentése propil- vagy butil-csoport. E vegyület-csoport különösen előnyös képviselője a 4-(N-2-metoxietil-N-metil-amino)-3,6-di-n-propoxi- és 4-(N-2--me!toxietil-N-metil-amino)-3,6-di-n-butoxi-piridazin. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben az R30- és R 4 0-csoport a piridazin-gyűrű nem-szomszédos szénatom jaiho?; kapcsolódik. Az R3 0- és R 4 0-csoport különösem előnyösen a piridazin-gyűrű 3- és 6-helyzetéhez kapcsolódhat. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű halogén-5 -piridazm-származékot (mely képletben R 1 és R 2 jelentése a fent megadott; X jelentése halogénatom vagy R:íO-képletű csoport, ahol R 3 jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom) valamely R4 OH általános képletű alkohol 1° (mely képletben R4 jelentése a fent megadott) alkálifém-származékával reagáltatunk; vagy b) valamely (III) általános képletű halogén-piridazin-származékot (mely képletben R3, R 4 és Y jelentése a fent megadott) valamely 15 R1R2NH általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R1 és R 2 jelentése a fent megadott); vagy c) valamely (IV) általános képletű piridazinon-származékot (mely képletben R1, R 2 és R 3 20 jelentése a fent megadott) valamely (R4 )nO + • BF/4 - általános képletű sóval neagáaitatunk. {mely képletben R4 jelentése a fent megadott) majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist gyógyászati szempontból meg-25 felelő aniont tartalmazó savval történő reagáltatással savaddiciós sóvá alakítunk. Amennyiben Y vagy X halogénatomot képvisel, jelentése előnyösen pl. klóratom. Az R4OH általános képletű alkoholokat előnyösen nát-30 rium- vagy kálium-származék alakjában alkalmazhatjuk. A reakciót hígító- vagy oldószerben végezhetjük el. Az a) eljárásnál pl. az R4 OH általános képletű alkohol fölöslegét vagy poláros apro-35 tikus oldószereket (pl. dimetilformamidot vagy dimetilszulfoxidót) a b) eljárásnál etanolt, benzolt vagy az R!R2 NH általános képletű amin fölöslegét, míg a c) módszernél pl. metilénkloridot alkalmazhatunk. 40 A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten (150 °C-ig) végezhetjük el. A b) eljárást előnyösen olyan (I) általános képletű piridazinszármazékok előállítására al-45 kalmazhatjuk, melyekben az amino-csoport 3--helyzetben és az oxi-csoportok 4- és 6-helyzetben helyezkednek el, továbbá melyekben az amino-csoport 4-helyzetben és az oxi-csoportok 3- és 6-helyzetBen helyezkednek el. A c) eljárás 50 különösen előnyösen alkalmazható olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben az R30-csoport ä piridazin-gyűrű 3- és 6--helyzetéhez kapcsolódik. Megjegyezzük, hogy X és Y helyén halogén-55 atomot tartalmazó kiindulási anyagokból csak azok ja. (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő egy lépésben, melyekben R3 és R 4 azonos alkil- vagy alkoxialkil-csoportot képvisel. 60 A találmányunk tárgyát képező eljárásnál kiindulási anyagként felhasználható (II) általános képletű diklór-piridazin- és (III) általános képletű klórdialkoxi-piridazin-származékok a piridazin-kémia szokásos módszereivel állíthatók 65 elő. A (II) általános képletű alkoxi- vagy alk-2
