161890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
161890 exialkoxi-halogén-piridazin-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a fentiekben megadott módon kapott diklór-piridazin-s zár mázékokat valamely R3 OH általános képletű alkohol (mely képletben R:! jelentése a fent megadott) alkálifém-származékával reagáltatjuk. A kiindulási anyagként felhasználható :(IV) általános képletű piridazin-származékokat valamely amino-dihidroxi-piridazinnak valamely R3 OH általános képleitű alkoholból leszármaztatható alkilezőszer 1 ekvivalensnyi mennyiségével történő alkilezésével állíthatjuk elő. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek intravénás injekció-formájában beadva általános anesztéziát idéznek elő és injekciós úton vagy orálisan beadva szedatív hatást fejtenek ki. A kísérleti állatokon az előnyös vegyületek 5—20 mg/kg testsúly dózisban idéznek elő anesztéziát. Az anesztézis időtartama a dózistól függ és néhány perc és kb. 1 óra közötti érték. Az (I) általános képletű vegyületek a humán- és állatgyógyászatban a nátrium-tiopemtál néven ismert intravénás érzéstelenítőhöz hasonlóan alkalmazhatók anesztézia előidézésére. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas sóik a humanes állatgyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászati szempontból alkalmas hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. A gyógyászati készítményekeit a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. Á készítmények kívánt esetben adalékanyagokat tartalmazhatnak (pl. tartósítószereket vagy felületaktív anyagokat pl. polioxietilezett ricinusolajat („Kremofor"), polioxietilénpolioxipropilén tömbpolimert („Pluronic") vagy polivinilpirrolidont). Az általános anesztézia céljaira felhasználható injekciós készítmény pl. steril vizes vagy nem-vizes oldat vagy szuszpenzió lehet. Előnyösen alkalmazhatunk steril vizes oldatokat, azonban néhány hatóanyag esetében további oldószer (pl. propilénglikol vagy etanol) hozzáadása kívánatos megfelelő koncentráciújú oldat készítése céljából. A készítmények előnyösen 1—20%i, különösen 2—10% (I) általános képletű piridazin-szármázékot és adott esetben 1—20%, előnyösen 2—10% felületaktív anyagot, különösen polioxietilezett ricinusolaját („Kremofor") tartalmazhatnak. Szedatív hatás eléréséhez előnyösen orálisan adagolható készítményeket (pl. tablettákat, kapszulákat, vizes vagy nem-vizes oldatokat vagy szuszpenziókat) vagy parenterálisan adagolható készítményeket (pl. steril vizes vagy nemvizes oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat) alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 2,5 g 3,6-diklór-4-dimetilamino-piridazint 0,65 g nátriumnak 25 ml n-butanollal képezett ol-5 datához adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 8 órán át forraljuk. A butanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot forrásban levő ciklohexánnal extraháljuk és szűrjük. A ciklohexános szűrletet bepároljuk és 10 a visszamaradó olajat alumíniumoxidon történő kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10 : 1 arányú benzol-etilacetát elegyet alkalmazva. A fő frakciót éterben oldjuk és éteres sósavat adunk hozzá. A kiváló 3,6-di-n-butoxi-15 -4-dimetilamino-piridazin-hidrokloridot etanol és etilacetát elegyéből kristályosítjuk. Op. 147—148 GC. Kitermelés: 1,1 g. A fenti eljárást azzal a változtatással végez-20 zük el, hogy egyébként azonos reakció^körülmények mellett n-butanol helyett a megfelelő alkanolt vagy alkoxialkanolt alkalmazzuk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 25 3,6-di-n-propoxi-4-dimetilamino-piridazin-hidroklorid, op.: 147—148 °C; 3,6-di-szek.butoxi-4-dimetilamino-piridazin-hidroklorid, op. 115—116 °C; 3,6-di-izobutoxi-4-dimetilamino-piridazin-30 -hidroklorid, op. 146—149 °C; 3,6-di-n-pentiloxi-4-dimetilamino-piridazin-hidroklorid, op. 143—143,5 °C; 3,6-di-n-hexiloxi-4-dimetilamino-piridazin-hidroklorid, op. 144 °C; 35 3,6-di-(2-etoxi)-4-dimetilamino-piridazin-hidroklorid, op. 129—130 °C; 3,6-di-(2-metoxi-etoxi)-4-dimetilamino-piridazin-hidroklorid, op. 155—156 °C. 40 2. példa: 5,5 g 3-n-butoxi-6-klór-4-dimetilamino-piridazint 0,55 g nátriumnak 50 ml n-butanollal ké-45 pezett oldatához adunk és az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A terméket az 1. példában leírt módon bepárlással, ciklohexános extrakcióval, kromatografálással és hidrokloriddá alakítással izolál-50 juk. A kapott 3,6-di-n-butoxi-4-dimetilaminopiridazin-hidroklorid 149—150 °C-on olvad. Kitermelés: 3,9 g. A kiindulási anyagként felhasznált 3-n-but-55 oxi-6-klór-4-dimetilamino-piridazint a következőképpen állíthatjuk elő: 5 g 3,6-diklór-4-dimetilamino-piridazint 0,6 g nátriumniaik 50 ml n-^bütanolM képezett oldatához adunk. Az elegyet 8 órán át visszafolyató 60 hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot forrásban levő etilacetáttal extraháljuk és az extraktot bepároljuk. Petroléteres (fp. 60— 80 °C) kristályosítás után 39 °C-on olvadó 3-n-65 -butoxi-6-klór-4-dimetilamino-piridazinl kapunk 3
