161882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A-vitamin-karbonsavamidok előállítására
161882 4 (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselője az A-vitamin-karbonsav-etilamid. Egéren és patkányon végrehajtott akut toxicitási vizsgálatok során az alábbi eredményeket kapjuk: A) Patkányon A-vitaminkarbonsav-etilamid repceolajban DL10 DL50 DL90 mg/kg 24 óra > 400» >4000 >4000 p.o. í.p. 10 nap >4000 >4000 >4000 B) Egéren 1. A-vitamin-karbonsav-etilamid repceolajban DL10 DL50 DLÍX, mg/kg 24 óra >4000 >4000 >4000 p.o. 10 nap >4000 >4000 >4000 í.p. 20 nap >4000 >4000 >4000 2. A-vitamin-karbonsav-etanolamid repceolajban mg/kg i.p. 10 nap 24 óra DL,o DLso DL90 >4000 >4000 > 4000 ,710 1000 1400 3. A-vitamin-karbonsav-dietilamid, A-vitamin-karbonsav-n-butílamid, A-vitamin-karbonsav-fenilamid, A-vitamin-karbonsav-izopropilaimid, AHviteminJcaribonisav-imietílaimid repceolajban. mg/kg i.p. DL10 >4000 >4000 DL5n >4000 >4000 DL90 >4000 >4000 A találmányunk tárgyát képező előállítható helyettesített A-vitamin-karbonsavamidok kifejezett hámszövet-védőhatással rendelkeznek. (Boguth és tsai: Int. Z. Vitaminf. 1960, 31, 6 szerint meghatározva), azonban a szabad A-vitamin-karbonsavval és helyettesítetlen amiddal ellentétben bőrizgalmat és ú. n. A-hipervitaminózist nem okoznak [G-Stüttgen, Dermatologica, 124, 65 (1962) és Thomson és tsai: Nature, Lon. 188, 672 (I960)]. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. Szisztémás felhasználásra alkalmas készítményeket oly módon állíthatunk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, mint 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 hatóanyagot nem-toxikus, inert, az ilyen készítményekben használatos, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk. A készítményeket enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Enterális adagolás esetében, pl. tablettákat, kapszulákat, drazsékat, szirupokat, szuszpenziókat, oldatokat és kúpokat, míg parenterális adagoláshoz infúziós vagy injekciós oldatokat készíthetünk. Az (I) általános képletű hatóanyagok dozirozását a felhasználás módjától és körülményeitől, valamint a beteg egyéni adottságaitól és szükségleteitől függően változtathatjuk. A hatóanyagot 1000 mg-ig terjedő napi mennyiségben egy vagy több dózisban adagolhatjuk. Előnyös kikészítési forma a kb. 20—200 mg hatóanyagtartalmú kapszula. E célra előnyösen kemény- vagy lágyzselatinból, metilcellulózból vagy más alkalmas, az emésztési traktusban jól oldódó anyagból készült kapszulákat alkalmazhatunk. A készítmények inert vagy gyógyászatilag aktív anyagokát is tartalmazhatnak. A tabletták és granulák pl. számos kötőanyagot, töltőanyagot, hígítóanyagot vagy hordozóanyagot tartalmazhatnak. Á folyékony készítmények, pl. steril, vízzel elegyedő oldatok lehetnek. A kapszulák a hatóanyagon kívül töltő- vagy sűrítőanyagot tartalmazhatnak. A készítményekhez továbbá ízjavító adalékokait, továbbá szokásos konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmózis nyomás változását előidéző sókat, puffereket vagy más adalékanyagokat is adhatunk. Hordozó- és hígítóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat (pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, tälkumot, gummiarabicumot, polialkilénglikolokat stb.) alkalmazhatunk. A hordozó, ill. segédanyagok alkalmazhatóságának előfeltétele, hogy ne legyenek toxikusok. A helyi felhasználásra szolgáló készítmények célszerűen kenőcsök, tinkturák, krémek, oldatok, öblítőfolyadékok, spray-k, szuszpenziók és hasonlók lehetnek. Előnyösek a kenőcsök és krémek. A helyi felhasználásra alkalmas készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot nem-toxikus, inert helyi kezelésre alkalmas, az ilyen készítményekben használatos- szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük. Helyi felhasználásra előnyösen kb. 1— 10%-os, különösen kb. 2—5°/0 -os kenőcsöket vagy krémeket alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket antioxidánsokkal együtt is alkalmazhatjuk. E célra előnyösen tokofenolt, N-metil-y^tokoferamint, továbbá a .hidroxianizol vagy hidroxitoluol butiléterét vagy etoxikint alakalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 2
