161878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propilamin-származékok előállítására

3 161878 4 A reakció-isorozat első lépésében a (III) kópletű vegyületeket etilén-csoportok hidrogénezésére alkalmas katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, mikoris a megfelelő dMdrofaihéjsavnitril keletkezik. Katalizátorként előnyösen pl. nemesfémeket, különösen a platina-csoport féméit (pl. palládiumot) alkalmazhatunk. A katalizátort hordozóra (pl. szénre) vihetjük fel. Különösen előnyösen alkalmazhatunk palládium/szén katalizátort. A hidrogónezésft szolbahamérsékieten vagy magasalbh vagy alaosonyaibb hőmérsékleten hajtjuk végre. Általában kb. 1—70 atm., előnyösen tob. 35—'56 atim. nyomáson dolgozhatunk és a hidrogénezést az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig folytatjuk. A kapott hi'drogénezési terméket hidrazinnal reagáltatjuk, mdkoris a megfelelő (IV) képletű hidrazidot kapjuk (mely képletben Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott). A (IV) képletű hidnazidokat módosított Curtius-reakcióval a közbenső termékként keletkező azidok izolálása nélkül a megfelelő (V) képletű karbaimátokká alakítjuk. A módosított Curtiusreakciót oly módon végezzük el, hogy a (IV) képletű vegyület aziddá alakítására szolgáló salétromossavat valamely nitritből (pl. nátriumnit•ritből, káliumnitritből vagy kálciumnitritből) erős ásványi savval (előnyösen kénsavval) in situ képezzük. Az azidot izolálás nélkül közvetlenül az (V) képletű karlbamiáittá (mely képletben Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott) alakítjuk pl. oly módon, hogy előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén vízmentes metanollal kezeljük. Az (V) képletű vegyületeket Raniey-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel (II) képletű vegyületté alakíthatjuk. Raney-katalizátorként előnyösen Raney-kolbaltot és Raneynmkkelt, különösen Raney-kobaltot alkalmazhatunk. A hidrogénezett célszerűen szerves bázis (pl. szerves amin, előnyösen poli-kis szénatomszáimú alfcilaminok, különösen trietilaimin) jelenlétében hajtjuk végre. A hidirogénezést megfelelő inert oldószerben (pl. kis szénatomszáimú alkanolban, mint metanolban, etanolban vagy izapropanollban, előnyösen metanolban) végezhetjük el. Általában kb. 20—100 atm., előnyösen kb. 35—70 atm. nyomáson dolgozhatunk. A reakció-^hőmérséklet kb: 50^150 °C, előnyösen 100—,110 °C. Az (I) általános képletű helyettesített propilamin-jszármazékok új vegyületek, melyek optikailag aktív formában lehetnek jelen. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű karibamáitot szétválasztjuk, majd savas hidrolízisnek vetjük alá. A (II) általános képletű vegyületek rezolválásál a szabad aminoasoporttal sót képező optikailag aktív savakkal végezhetjük el. E célra a (II) általános* képletű vegyületekkel kristályos sókat képező optikailag aktív savakat, előnyösen d-10--kámforszulfonsavat alkalmazhatunk. A diasztereoimer d-10-kámforszulfonátofcat frakcionált kristályosítással minden nehézség nélkül szétválaszthatjuk. Előnyösek az alábbi (I) általános képletű ve-5 gyületek: d,l-3-i(3-etoxi-4^metoxi-Hfenil)-i2-iamdno-!propilamin; d, l-3-(3^tnetoxi-4-etoxi-fenil)-i2-iaimdno-ipropiL 10 amin; d,l^-(3,4-dimetoxi-tfenü)-2-ammo-propilamin; d,1^3H(3-izo,propoxi^4-metoxi-fenil)-2-iamino-ipropilamin; d,lH3-|(3~butoxi-4-metoxi-fenil)-2^aaralno-15 -propilamin, továbbá a fenti vegyületek d- és liformái és nem-toxikus savaddiaiós sói. Az (I) általános képletű vegyületek sókat is 20 képezhetnek, éspedig egyszerű vagy kettőssókat, attól függően, hogy egy vagy két amino-csoport van-e soalakban jelen. A sók gyógyászati szempontból alkalmas szerves vagy szervetlen savakkal képezett sók lehetnek (pl. kloridok, bromi-25 dok, nitrátok, szulfátok, acetátok, formiátok, szufccinátok, maisatok, p-toluolszulfonátok stb.). A sókat önmagukban ismert módon állíthatjuk elő. Az (I) képletű vegyületek a vérnyomást nö-30 vélik. Ezenkívül a szerotonin-, vagusHstiimuláló-, karotis-okluziós-, hipertenzm-, NHepinefrin- és hisztamin-teszteknél erős hipertenziv hatás mutatkozik. Az (I) képletű vegyületek ezért edény, megbetegedések (pl. hipotonda) kezelésére alkal-35 mázhatok. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns, vagy pa-40 rentemális felhasználásra alkalmas, szerves vágy szervetlen inert hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készátimények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arábioumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-45 sztearátot, talkümot, növényi olajokat, poüalkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatuink. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) 50 alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy kívánt esetben segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffere-55 ket) és/vagy kívánt esetben további gyógyászatiiag értékes .anyagokat is tartalmazhatnak. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek az isimert proraila'min-60 származékokkal szemben kifejezett vérnyomásnövelő hatásukkal tűnnek ki. Az (I) általános képletű új fenilamino^propilaminnszármazékok hipertenziv hatása valószínűleg a fenil-csorcrort helyettesítésével áll összefüggésben. A gyűrű 65 belyettesítetlen ismert fenilamin-ipropilamin-2