161826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pentaciklusos vegyületek előállítására
13 A találmány szerinti eljárással előállított farmakológiai tulajdonságú vegyületeket pl. gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiséget önmagában vagy szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, enterális vágy parenterális beadásra alkalmas vivőanyagokkal elkeverve tartalmazzák. Előnyösen olyan tablettákat vagy zselatinkapszulákat állíthatunk elő, amelyek a hatóanyagon kívül hígítószereket, pl. laktózt, desctrózt, szaharózt, mamutot, szorbitot, cellulózt és/vagy glicint, továbbá kenőanyagokat, pl. kovaföldet, talkumot, sztearinsavat vagy annak sóit, mint magnézium- vagy kalciumsztearátot és/vagy polietilénglikolt is tartalmaznak. Az előállított tabletták ugyancsak tartalmazhatnak kötőanyagokat, pl. magnéziumalumíniumszilikátot, keményítőket, így tengerikeményítőt, búzakeményítőt, rizskeményítőt vagy nyílgyökér- (maranta) keményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/ vagy polivinilpirrolidont. Kívánt esetben a tablettákhoz szétesést elősegítő anyagot, pl. keményítőket, agart, alginsavat vagy annak sóit, mint nátriumalginátot és/vagy pezsgőkeveréket, továbbá adszorpciós szereket, színezéket, ízesítőszert vagy édesítő anyagot is adagolunk. Az injekciós készítmények előnyösen izotoniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok pedig főként zsíremulziókból vagy szuszpenziókból állnak. A gyógyászati készítmények sterilezhetők és/vagy segédanyagokat, pl. konzerváló, stabilizáló, nedvesítő és/vagy emulgálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózisnyomás szabályozására alkalmas sókat és/vagy puffereket is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények kívánt esetben további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Előállításuk szokásos módon, pl. keveréssel, granulálással vagy drazsírozással történhet, hatóanyagtartalmuk körülbelül 0,1—75»/(|i4 főként pedig körülbelül 1— 50% közötti. A következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárást közelebbről szemléltetik. A megadott hőmérsékleti értékek Celsius fákban értendők. v 1. példa: , 2 g 8d-dimetilamino-4siariboml-4b,8!b,8c,8d-tetr ahidro-dibenzofa ,f ] -cilklopropä [cd] -pen talent 100 ml tetrahidrofuránibain feloldunk és az oldatot 0,5 g litiuihialuimíniuimhidridnek 25 ml dietiléterben készített szusapenziójáhöz csepegtetjük keverés közben. A reakcióelegyet 10 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, 1 ml etlioatáttal, 0,5 ml vízzel, 1 ml 12%-os vizes nátriumhidroxid oldattal, végül l,{j.nú vízzel kezeljük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson.bepároljuk, a maradékot pedig dietilétenben felvesszük. A szerves kivonatot 5%-o:s sósavval extraháljuk, a savas kivonatot koncentrált vizes ammóniaoldattál meg-14 lúgosítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a bepárlási mariadékot vizes etanolíból átkristályosíitjuik. Az így kapott V képletű 5 8d-dimetilamino-(metil-4b,i8;b,®c,8d-tetrahidro-dibenzo [a,f ] -ciklapropajjcd]-pentalén olvadáspontja 80 °C. A kiindulási anyagot az alábbi módon készítjük : 10 10 g ll-fcarboxi^9,>10-etmo-^0~dihidroantraoént 250 ml tetralhidrofuránban feloldunk. Az oldatot higanygőzlámpával mindaddig besugározzuk, míg a reakcióelegyben magrezonanciaspektrum alapján kiiridulóainyag már nem mu-15 tatható ki, végül az oldatot bepároljuk. A bepárlási maradékot etanolból átkristályos írtjuk; amikor 8d-kiarboxi-4b,8b,8c,8d-tetriaihidro-dibenzo[a,f ]-aiklopropa[icd] Hpentalénlhez jutunk, amelynek olvadáspontja 230—232 °C. 20 5 g 8d^kafboxi-4b,8b,8ic,8d-tetralhidro-dibenzi0-[a,f]-ciklopropa[ed]-pentalén és 30 ml tionilklorid keverékét 2 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson 25 bepároljuk. Az így kapott 8d^klórkarbonil-4b,-8b,3c,8d-tetralhidro^di!benzo[a,f ]-eiklopropa [cd] --pentalén olvadáspontja 176—178 °C. 10 g 8d^klónkarbarail-4b,8!b,8c,-8d-tetrahidro-dibenzotafl-cikloproipafodj^pentalén 50 ml etilace-30 tatban feloldunk és az oldathoz keverés és hűtés közben 24 ml 4,6 n etilacetátos dimetilaminoldatot adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljojlk. A bepárlási ma-35 radékot vízzel eldörzsöljük, így 8d-dianetilamino-karbonil-4b,8b,.8c,i8d^te,trähidro^dii'ben2o[a,f]ciklopropa[c,d]^pentalénjhez jutunk, amelynek olvadáspontja 204—205°. 2. példa: 1,4 g 8d-brómmietil-4b,8'b,i8c,8d-tetrahidro-dibenzo[a.f]^ciiklopropa [cd]-pentalén és 1 ml ben-45 zol keverékéhez 5 ml 54 n etanolos dimetilamin-oldatot adunk, majd a keveréket 24 óra hosszat zárt csőben 10Ó°-ra hevítjük, végül bepároljuk. A maradékot dietiléterlben felvesszük és az éteres oldatot 5%-os sósavval extraháljuk. 50 A vizes fázist koncentrált vizes aimmónia-oldattal meglúgosítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot megszárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig több ízben vizes etanolból átkristályosítjuk. Ily módon az 1. példa szerinti 55 eljárással azonos termékhez, vagyis a 8d-dime.tilammo-flnetil-4b,8b,i8c,8d-tetrahidro-dibenzo[a,f]-ciklapropa[ed]ipentalénihez jutunk. > -: A fentiekkel analóg módon megfelelő kiindu-60 lóanyag megválasztásával a 8dj pirrolidino-imetil-4b,8b,8c,8d-tetraihidro-dibenzo[ia,f]HCÍklopropa[cd]-pentalén állítható elő, amelynek olvadáspontja 111—115°. A kidndulóanyag előállítását az alábbi módon 65 végezzük: 7
