161824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinon-származékok előállítására

161824 6 -5(4H)-ont Oxalat ja alakjában adagoljuk orálisan az egérnek 20—30 mg/kg dózisban. Az új vegyületeket önmagukban ismert eljárások szerint állítjuk elő. Célszerűen úgy járunk el, hogy a bevezetőben definiált R-csoportot ráviszünk a II általános képletű vegyületekre — ahol Ph, Ph' és R' a megadott jelentésű. Az R-csoport rávitele példának okáért egy RX általános képletti — ahol R a fenti jelentésű, X pedig egy lecserélhető-csoport, mint pl. a hidroxil-csoport reakcióképes észtere — vegyülettel lefolytatott reakció segítségével történhet. A hidroxil-csoport reakcióképes észtere pl. a szerves vagy szervetlen savval képezett észtere, előnyösen halogénhidrogénsavas észter, mint klór-, bróm- vagy jódhidrogénsavas észterek, vagy az arilszulfonsavakkal pl. benzol-, p-brómbenzol- vagy toluolszulfonsavval képezett észterek. A reakciót célszerűen oldószerben végezzük, pl. poláros oldószerekben, mint kis szénatomszámú alkoholokban, így metanolban vagy etanolban, vagy kis szénatomszámú alikanonokban, pl. acetonban; és előnyösen kondenzálószer jelenlétében, mint amilyenek a gyenge bázisok, pl. a szervetlen gyenge bázisok, így az alkálifémkarbonátpk, pl. nátrium- vagy káliumkarbonát, vagy a szerves gyenge bázisok, így a tercier aminők, pl. a tri-kisszénatomszámú alkilaminok, mint trimetilamin vagy trietilamin, Hünigbázis vagy piridin; a reakciót végezhetjük szobahőmérsékleten, alacsony vagy emelt hőmérsékleten. Az említett reakció kondenzálószereiként kevéssé alkalmasak az erős bázisok, mint pl. az alkálifémhidridek, amidok vagy -alkoholátok, mivel jelenlétükben átrendeződési reakciók mehetnek végbe, ami tetemesen csökkenti a kívánt végtermék termelését. Az új vegyületek továbbá oly módon is előállíthatók, hogy a III általános képletű vegyületeket — ahol Ph, Ph', R és R' a fenti jelentésű — intramolekulárisan kondenzáljuk. Az intramolekuláns kondenzáció (gyűrűzárás) célszerűen melegítés közben és mindenekelőtt oldószerek és kondenzálószerek jelenlétében megy végbe. Különösen jól sikerül a kondenzáció savanyú kondenzálószerek, mint pl. erős savak, így ásványi savak, pl. sósav vagy kénsav vagy szerves szulfonsavak, pl. arilszulfonsavak, mint benzol-, p-brómbenzol- vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében. Igen jó termelést kapunk, ha szénhidrogén oldószerben, pl. benzolban, xilolban vagy toluolban dolgozunk és kondenzálószerként arilszulfonsavat, pl. p-toluolszulfonsavat alkalmazunk. Az eljárás körülményei és a kiindulási anyagoktól függően vagy szabad bázis alakjában kapjuk a végterméket vagy — az ugyancsak a találmány tárgyát képező •— sóik alakjában. A végtermékek sóit önmagában ismert módon, pl. alkáliák vagy ioncserélők segítségével átalakítjuk a szabad bázisokkal. Az utóbbiakból — szerves vagy szervetlen savak, különösen a gyógyszerészetileg elfogadhatók segítségével gyógyászatilag alkalmas sókat állíthatunk elő. Ilyen savak például: halogénhidrogénsavak, 5 kénsavak, foszforsavak, salétromsavak, alifásaliciklusos-, aromás- vagy heterociklikus karbon- vagy szulfonsavak, nevezetesen, a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, asz-10 korbinsav, maleinsav, hidroximalein- vagy pirosszőllősav; fenileoetsav, benzoesav, p-aminobenzoesav, antranilsav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav, metánszulfonsav vagy etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulf onsav; halogén-15 benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy szulfanilsav; metionon, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületeknek az említett vagy más sói, mint pl. pikrátok vagy perklorátok a nyert tisz-20 ta bázisok tisztítására is szolgálhatnak. A szabad bázisokat átalakítjuk e sókká, elválasztjuk őket és a sókból megint felszabadítjuk a bázisojkat. A szabad bázis és a só alakjában jelenlevő vegyületek között szoros kapcsolat követ-25 keztében mindaz, amit az előzőekben vagy az ezután következőkben mondunk a szabad bázisokról, értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókra is értendő. A találmány kiterjed az eljárás azon fogana-30 tosítási módjaira is, amelyek szerint kiindulunk az eljárás bármilyen lépéseként keletkezett közbenső vegyületből és úgy végezzük el a még hiányzó lépéseket, vagy amelyek szerint a reakció körülményei között képezzük valamelyik 35 kiindulási anyagot, vagy amely szerint az egyik reakciókomponens adott esetben sója alakjában van jelen. Az új vegyületek — amennyiben aszimmetri-40 kus. szénatommal rendelkeznek, pl. az R aminoalkilcsoportban vagy egy másik szubsztituensben, és a kiindulási vegyületek és eljárásmódoktól függően — optikai antipódokként vagy racemátokként, — vagy amennyiben legalább 2 45 aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak — izomer-keveréként (racemátkeverékként) is képződhetnek. A kapott izomer-keverékek (racemát-keveré-50 kek) az alkotórészek fizikai-kémiai különbségei alapján ismert módon szétválasíthatók a két stereoizomer (diastereomer) tiszta racemátra, például kromatográfiai és/vagy frakcionáii kristályosítás útján. 55 A kapott racemátok ismert módszerekkel választhatók szét, például átkristályosítással optikailag aktív oldószerből, mikroorganizmusok segítségével, vagy a racém vegyülettel sót képező optikailag aktív savval végzett reakcióval és az 60 ilyen módon kapott sók elválasztásával (pl. a különböző oldhatóságuk alapján) a diastereomerekké, amelyekből az antipódok felszabadíthatók megfelelő anyagok hatására. Különösen gyakran alkalmazott optikailag aktív savak pl. 65 a borkősav, a di-o-tolüilborkősav, &z almasav. 3