161824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinon-származékok előállítására

7 a mandulasav, a kámforszulfonsa<v vagy a kinasav D és L formái. Célszerűen a hatékonyabbat izoláljuk a két antipód közül. A találmány szerinti reakciók kivitelezéséhez célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek az elöljáróban külön említett végtermékekhez és különösen a speciálisan leírtaikhoz vagy kiemeltekhez vezetnek. A kiindulási anyagok általában ismertek, vagy ha újak, úgy ismert módszerekkel állíthatók elő. A kiindulási anyagokként alkalmazott, 4-helyzetben szubsztituálatlan l,4^benzoxazepin-5(4H)-onok például úgy állíthatók elő, hogy a Illa képletű 2-(2-oxoetoxi)-benzamidot — ahol Ph, Ph' és R' a fenti jelentéssel bírnak — intramolekuláris kondenzálásnak vetjük alá. " Az intramolekuláris kondenzációt (gyűrűzárást) célszerűen melegítés közben és mindenekelőtt oldószerek és kondenzálószerek jelenlétében végezzük. Különösen jól megy a kondenzáció savanyú kondenzálószerek jelenlétében, mint amilyenek az erős savak, pl. ásványi savak, mint sósav vagy kénsav, vagy szerves szulfonsavak, pl. arilszulfonsavak, mint a benzol-, p-brómbenzol- vagy a p-toluolszulfonsav. Különösen jó termeléseikhez jutunk, ha szénhidrogénoldószerben, pl. benzolban, xilolban vagy toluolban dolgozunk és kondenzálószerként arilszulfonsavat, pl. p-toluolszulfonsavat alkalmazunk. A fent említett 2-(2-oxoetoxi)-benzamidokat ismert módon állíthatjuk elő, a megfelelő a-halogén-oxovegyület és a megfelelő szalicilsavamid reakciójával. 4 A többi kiindulási anyag ismert, vagy amenynyiben újak, úgy önmagában ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az új vegyületek pl. gyógyszer-preparátumként alkalmazhatók, amelyekben szabad bázis alakjában vagy gyógyszerészetileg alkalmas sóik alakjában lehetnek jelen, az enterális, pl. orális, topikus vagy parenterális gyógyászati alkalmazáshoz megfelelő szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal összekeverve. Az ilyen preparátum készítéséhez olyan anyagok jönnek számításba, amelyek nem reagálnak az új vegyületekkel, mint pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, stearilalkohol, magnéziumstearát, talkum, növénvi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikolok, vazelinok vagy más ismert gyógyszer-hordozóanyagok. A gyógyszerkészítmények pl. tabletták, drazsék, kapszulák, szuppozitóriumok, kenőcsök, krémek, oldatok (pl. elixir vagy szirup), szuszpenziók vagy emulziók alakjában lehetnek Jelen. Adott esetben sterilizálják őket és/vagy tartalmaznak segédanyagokat, mint pl. konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket vagy emulgeálószereket, oldás-közvetítő-szereket vagy sókat az ozmotikus nyomás vagy a puffer-értékek megváltoztatására. Tartalmazhatnak más gyógyászatilag értékes anyagokat is. Gyógyászati 8 készítményeket a szokásos módszerekkel állítjuk elő. A találmányt az alábbi példák közelebbről mutatják be. A hőmérsékleti értékeket °C-ban 5 adtuk meg. 1. példa: 10 11,85 g (0,05 mól) 3-TfeniH,4-benzoxazepin-5-(4H)-on, 50 g finomra őrölt hamiuzsír és 9,0 g (0,0523 mól) /?-dimetilaminoetilklorid-ihidroklorid keverékét 250 ml acetonban 15 órát főzzük, viszszafolyatás közben. Leszűrjük az oldatlan szer-15 vétlen anyagot és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és vízzel többször kirázzuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuuimdesztillációval eltávolítjuk. A 20 visszamaradó olajat nagyvákuumban desztilláljuk, így kapjuk az 1b képletű 3-fenil-(/?-dietilaminoetil)-l ,4-<benzoxazepin-5(4H)-ont színtelen olaj alakjában. F. p.: 170—171°/0,1 Torr. (Kitermelés 13,2 g). 25 A bázis metánszulfoniátját az alábbiak szerint állíthatjuk elő: A bázist ötszörös mennyiségű acetonban oldjuk és ekvivalens mennyiségű metánszulfonsav hozzáadásával semlegesítjük. Eközfosn a metán-30 szulfonát színtelen pikkelyek alakjában kikristályosodik, op.: 154—155°. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-fenil-l,4-benzoxazepin-5(4H)-ont az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 35 95,9 g (0,7 mól) szalicilsavamidot, 124 g (0,8 mól) fenacilkloridot, 290 g őrölt hamuzsírt és 2 g káliumjodidot 1750 ml acetonban, keverés közben forrásig hevítjük. Leszűrjük a szervet-40 len sókat és a szűrletet vízsugárvákuuimban leszívatjuk. Az olajos maradékot 800 ml kloroformban vesszük fel és jéghideg 1 n NaOH-al többszörösen kirázva elimdnáljuk a még meglevő szalicilsavamidot. A kloroform oldatot víz-45 zel semlegesre mossuk, vízmentes nátriuimszulfál fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot jégecetből átkristályosítjuk. Az így kapott 2-(fenacik>xi)-henzamid enyhén zöldes szürke kristályokat képez, 50 op.: 136—137°. 99 g (0,39 mól) 2-(fenaciloxi)4)enzamidot 450 ml toluolban oldunk 70°-on. Ezután hozzáadunk 2,5 g p-toluolszulfonsavat és az oldatot a víz-55 leválasztóval felszerelt készülékben heves forrásig melegítjük, 4 óra múlva levált az elméletileg várt mennyiségű (7 ml) víz. Még 2 órát tovább forraljuk visszafolyatás közben, majd hagyjuk az oldatot lehűlni, végülis 0°-ra hűt-60 jük. Eközben színtelen, durva prizmák alakjában kiválik a 3-fenil-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on, op.: 164—166°. Leszívatjuk a terméket és éterpetroléter (1 :1) keverékével még jól átmossuk Metanol-éteres átkristályositásnál az op. looses re emelkedik. é