161819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-arilpropil-N'-aril-piperazin-származékok előállítására

5 161819 6 az embergyógyászatbon. Adrenolitikus tulajdonságaik révén alkalmasnak látszanak vérnyomáscsökkentő és légcsőgörosoldó gyógyszerekként való alkalmazásra. Említésre méltó antiflogisztikus és antihisztamin hatásuk is. Központi csillapító hatásuk meglepő módon lényegesen felülmúlja a hasonló, az 1189 553 számú közzétett német szövetségi köztársasági bejelentésből ismert vegyületek ilyen hatását. Különösen értékesnek bizonyultak e téren az olyan vegyületek, amelyek képletében Ar telített oxigéntartalmú gyűrűt jelent, például a metiléndioxifenil-, 1,4--benzodioxanil- vagy kromanilcsoportot, és az Ari csoport aromás vagy homociklusos, mint például az a-naftil-, ß-nadtil- vagy (/Mndanilcsoport. Értékes vegyületekként kiemeljük az N-- [l-(3,4-metiléndioxifenil)-propil-<2)] -N'-(a-naftil)-piperazint, N-[l-i(3,4-metiléndioxJfenil)-propil-t(2)] -N'-<(ß-nai til)-piperazint, N-|>(3,4-metiléndioxifenil)-protpilH(2)]-N'-(j/?-indanil)-piperazint, N-[l-j(l)

4-benzodioxanil-6)^propil-(2)]-N'-(i/Ji-naftil)-piperazint és az N-[l-(kromanil-6)-propil-(2)]-N'-(a-naftil)-piperazint, illetve a fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikat. A találmány szerint készült vegyületeknek gyógyszerészeti feldolgozása a szokásos alkalmazási formákká, például oldatokká, emulziókká, tablettákká, drazsékká és depókészítményekké ismert módon történhet és használatos hordozó-, kötő-, bevonó-, csúsztató-, oldódást elősegítő-, ízesítő-, édesítő- és egyéb segédanyagok, továbbá oldásközvetítők és depóhatást előidéző anyagok alkalmazásával. A tabletták például a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például iners töltőanyagokkal, amilyenek a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát és tejcukor, szétesést elősegítő anyagokkal, amilyenek a kukoricakeményítő és az alginsav, kötőanyagokkal, amilyenek a keményítő és a zselatin, csúsztatóanyagokkal, amilyenek a magnéziumsztearát és a talkum, és/vagy depóhatást előidéző anyagokkal, amilyenek a karboxipolimetilén, karboximetilcellulóz, cellulózacetátftalát és polivinilacetát, történő kikészítésével állíthatók elő. A tabletták több rétegből állhatnak. A drazsék a tablettákkal azonos módon előállított magoknak a szokásos bevonóanyagokkal, például kollidonnal, sellakkal, arabmézgával, továbbá talkummal, titándioxiddal vagy cukorral való bevonásával készülnek. Depóhatás elérése vagy összeférhetetlenségek elkerülésére a mag több rétegből állhat. Hasonlóképpen a drazsébevonat is több rétegből állhat depóhatás elérésére. Lágy zselatinkapszulák vagy hasonló zárt kapszulák előállítására a hatóanyagot növényi olajjal keverhetjük. Kemény zselatinkapszulák a hatóanyagot szilárd por alakú hordozókkal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mamuttal, keményítővel, amilyenek a burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, oellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinált granulátumokként tartalmazhatják. A hatóanyagot tartalmazó folyékony készítmények még egy édesítőszert, például szacha-5 rint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, továbbá ízesítőszert, például vanillint vagy narancskivonatot tartalmazhatnak. Azonkívül szuszpendálóvagy sűrítőszeréket, például nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralko-10 holok és etilénoxid kondenzációs termékeit, továbbá tartósítószereket, például p^hidroxibenzoátot tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok szokásos módan, például konizerválószerek, mint a p-foidroxibenzoátok, 15 vagy stabilizátorok, mint a komplexonok hozzáadásával készíthetők, és injekciós üvegekbe vagy ampullákba tölthetők. Az oldatok stabilizálószereket, és/vagy pufferokat tartalmazhatnak. 20 Alkolmas kúpok például a hatóanyagoknak a szokásos hordozókkal, például neutrálzsírokkal vagy polietilénglikollal Vagy származékaival való keverésével állíthatók elő. 25 A hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffinolajjal keverve tartalmazó zselatinkapszulák is készíthetők. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását korlá-30 tozás szándéka nélkül. 1. példa: 35 N- [l-(Indanil-5)^propil-<(2)]-N'-(a-naf til)-piperazin-hidroklorid 84 g l-[IndaniH5)]-propil-(2)^metánszulfonátot, 65 g N-ct-naftilpiperazint és 64 g vízmentes 40 nátriumkarbonátot 500 ml xilolban visszafolyatás közben 4 óra hosszat forralunk. A szervetlen sókat kiszűrjük, a szűredéket vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz metanolt és vizes sósavat adunk. A kicsapódott kristályos termé-45 ket szűréssel elválasztjuk, és vizes metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület 300—304 °C-on olvad. A hidrokloridból ammónia hatására felszabaduló bázis 90—91 °C-on olvad. 50 2. példa: N-[l-(^-5,6,7,8-Tetrahidronaftil)-propil-(2)]-N'j(a-naftil)-piperazin4iidroklorid 55 54 g l-f^-5,6,7,8-tetrahidronaftil]-propil-(2)-metánszulfonátot, 38 g N-a-naftilpiperazint és 38 g vízmentes nátriumkarbonátot 300 ml xilolban visszafolyatás közben 4 óra hosszat for-60 ralunk. A szervetlen sókat kiszűrjük, a szűredéket vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz metanolt és vizes sósavat adunk. A kivált kristályos csapadékot szűréssel elválasztjuk, és vizes metanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti 65 vegyület 306—309 e

C-on olvad. 3