161818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szulfamoil-M-toluidin-származékok előállítására

161818 esetben gyógyászatilag alkalmazható sóivá alakítjuk. A karboxil-csoporttá átalakítható csoportok előnyösen az észterezett karboxil-csoportok, karboxamido- és nitrilcsoportok, továbbá a karboxil-csoportnak szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sói. A tetrazolil (5)-csoporttá alakítható csoportként előnyösen a nitril-, imidoészter- vagy amidin-csoport alkalmazható. Reaktív Z észtercsoporttal rendelkező (V) általános képletű vegyület a halogenid, annak kvaterner addíciós vegyülete (pl. piridinnel) és a könnyen lehasítható szulfonsavészter (pl. tozilát, brozilát). A (II) általános képletű kiindulási anyagok, pl. a 2-klór-p-toluilsav, illetőleg származékainak klórszulfonsavval végzett szulfoklórozásával és az ezt követő ammóniával való reagáltatásával állítható elő. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek, pl. a 2-nitro-p-toluilsav, illetőleg származékainak szulfonamidálásával és az ezt követő redukciójával állíthatók elő. A megfelelő tetrazolil-vegyületeket nitrilek és azidok reakciójával állítjuk elő. A találmány szerinti eljárást 60—180 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a bázikus reakciókomponens feleslegben való alkalmazásával folytatjuk le. A feleslegben alkalmazott bázikus reakciókomponens egyidejűleg arra szolgál, hogy a reakcióban felszabaduló savat megkösse. Erre a célra azonban más szervetlen vagy szerves bázisok, illetőleg bázikusan reagáló vegyületek alkalmazhatók, mint amilyen az alkálikarbonát, kalciumoxid, trietilamin, dimetilanilin és piridin. A reakciót oldószer nélkül, vagy indifferens oldószer, vagy hígítószer alkalmazásával folytatjuk le, melyhez célszerűen aromás szénhidrogének, etilénglikol, etilénglikolmonometiléter, dietilénglikol-dimetiléter, dimetilformamid és dimetilszulfoxid használható. A reakcióhoz az (V) általános képletű olcsóbb halogenidek, mint oldószerek is felhasználhatók. A (IV) általános képletű primer aminők reakciója a (VI) általános képletű karbonilvegyületekkel a megfelelő Schiff-bázist eredményezi, mely ezt követően az ismert módon indifferens oldószerben katalitikusan, vagy redukáló szerrel, pl. nátriumbórhidriddel redukálható. Abban az esetben, ha R3 észterezett karboxil-csoportot, karboxamido- vagy nitfilcsoportot jelent, úgy ezeket az ismert módon hidrolízissel (előnyösen alkalikus közegben) karboxil-csoporttá alakítjuk. Amennyiben az R2 helyén tetrazolil csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánjuk előállítani, úgy a megfelelő vegyületeket — melyben R3 nitril-, imidoészter- vagy amidin-csoportot jelent — nitrogénhidrogénsavval (előnyösen sóival) reagáltatjuk. A reakciót inert oldószerben, előnyösen dimetilformamidban folytatjuk le. Az Y-acilcsoport lehasítását alkalikus elszappanosítással, előnyösen alkálilúggal végezzük. Az (I) általános képletű nyers termék alkálilúgban oldva, majd hígított ásványi savval ki-5 csapva, tisztítható. Az eljárás termékei — kívánság szerint — szervetlen vagy szerves bázisokkal kezelve, az ínmagában ismert módon, a megfelélő sókká 10 átalakíthatók. Fiziológiailag alkalmazható sókként különösen alkáli-, alkáliföldfém- és ammoniumsó jöhet tekintetbe, melyeket az ismert módon, pl. nátronlúg, kálilúg, vizes ammónia, illetőleg a megfelelő karbonát reakciójával ál-15 lítunk elő. Az 1,122;541 sz. NSZK szabadalmi leírásban ismertetnek hasonló szerkezetű és hatású vegyületeket A találmány szerinti vegyületek diuretikus 20 és szaluretikus anyagokként alkalmazhatók, a szakember számára ismert módon. Így például tablettánként adagolhatok, amikoris a tabletta 5—100, előnyösen 20—60, pl. 40 mg hatóanyagot tartalmaz, vagy előkészíthetők oldat for-25 májában, ekkor az ampullák 2 ml folyadékot tartalmaznak. A szokásos adag naponta egy tabletta, amennyiben ezzel a kellő hatás nem lenne elérhető, 6 óra után további két tablettát, a továbbiakban pedig szükség szerinti 30 mennyiséget kell adagolni. Az alkalmazás és kiszerelés hasonló lehet, mint az ismert diuretikus hatású, „Lasix" néven forgalomba hozott (gyártja: Farbwerke Hoechst AG, NSZK) készítményeké. 35 Az alkalmazással és kiszereléssel kapcsolatban közöltek természetesen csak a jobb megértést szolgálják, a találmány körét azonban nem korlátozzák. Az új vegyületek diuretikus, ill. natriureti-40 kus gyógyszerkészítményként való alkalmazásuk során valamennyi ismert enterális és parenterális adagolással használhatók. Erre a célra a hatóanyaghoz különböző szilárd vagy folyékony vivőanyagokat, továbbá hígítószereket 45 keverhetünk és a megfelelő formában készíthetjük el a gyógyszerkészítményt. Így pl. szilárd vivőanyagként laktózt, mannitolt, keményítőt, talkumot, metilcellulózt, zse-50 latint és hasonlókat alkalmazhatunk, melyekhez kívánt esetben színező és/vagy ízesítő anyagokat is adagolhatunk. Injekcióként alkalmazható készítményeknél oldószerként például dimetilszulfoxidot használhatunk, magasabb 55 koncentráció alkalmazása esetén a készítmény szuszpenzió formájában is adagolható. Az új vegyületek találmány szerinti előállítását a következő példák szemléltetik. 60 1. példa: 4-Szulfamoil-6-karboxi-N-furfuril-m-toluidin 20 g 2-klór-5-szulfamoil-p-toluilsavat 50 ml 65 furfurilaminnal keverés közben 12 óra hosszat 2