161785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-(7-0-alkil1-tio-alfa-linkozaminid)-származékok előállítására
161785 10 Di) MetilH(7-0-metil-l-tio-a-linikozaminid 1,46 g metil-(7-0-metil-l-tioHet-linkozaminid)-tetraacetátot 50 ml hidrazinhidrátban oldunk és az oldatot 155 °C hőmérsékletű olajfürdő- 5 ben, visszafolyató hűtő alkalmazásával, 24 óra hosszat enyhén forraljuk. Ezután az oldószert a lehetőséghez képest teljesen eltávolítjuk 15 mm Hg-oszlop nyomás alatt 110 "C hőmérsékleten történő desztilláció útján; maradékként 10 színtelen kristályos terméket kapunk, ezt vízmentes acetonitrillel eldörzsöljük. Az így kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. 95,%-os etanolból történő átkristályosítás után 430 mg metil-(8-0-metil-l-tkv 15 iűc-linkozaminid)-hemihidrátot — az (I) képletnek megfelelő I, polimorf termék — kapunk színtelen lapos tűkristályok alakjában; op. 126—126,5 °C. 20 Elemzési adatok: a CioH2 iH0 6 S. 1/2H2 0 képlet alapján számított: talált: C 43,460/,,, H 8,03%, N 5,07%, 25 S 11,60%, OCH3 11,23% C 43,63%, H 8,30%, N 5.18%, S 11,67%, OCH3 11,74% számított molekulasúly (vízmentes termékre): 267,35; mért molekulasúly (tömegspekt. M+ ): 267. pKa' = 7,1 aD = +263° (c = 0,8284 vízben). E>2 reakciólépés: 30 35 40 A Di alatt leírt műveletet megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy a kristályosítást lassabban folytatjuk le, 95%-os etanollal készített, 43 hígabb oldatból. Ilymódon színtelen lapocskák alakjában kaptuk a metil-(7-0-metil-l-tio-«-linkozaminid)-hemihidrátot, 162—163 °C-on olvadó II. polimorf termékként. 50 Mindkét polimorf-alak kromatográfiailag azonos viselkedést mutat: R/ = 0,2, szilikagélen, metanol-kloroform 1:15 tf. arányú rendszerben. 55 Az I. és II. polimorf-alakok az alábbi elegyolvadáspontokat mutatják: 60 A fenti adatok azt mutatják, hogy a II. alak jelenlétében az I. alak valamely 162 °C alatti hőmérsékleten szintén átalakul II. alakká. 65 I. és I. op. 126—126,5 °C II. és II. op. 162—163 °C. I. és ír. op. 162—163 °C. E) 7-O-metil-linkomicin-hidroklorid. (XIV. képlet,) 3,08 g 4-transz-propil-N-metil-prolin-hidro-klorid, és 25 ml acetonitril elegyét egy szárítócsővel és a folyadékfelszín alá nyúló hőmérővel felszerelt 500 ml-es, háromnyakú lombikban mágneses keverővel keverjük; 3,31 g trietilamin hozzáadására a szilárd anyag gyorsan feloldódik és halványbarna színű oldatot kapunk. Ezt az oldatot jég és metanol „elegyéből álló fürdőben —5 °C hőmérsékletre hűtjük; színtelen csapadék alakjában trietilammóniumklorid válik ki. Anélkül, hogy ezt a csapadékot elkülönítenők, 2,02 g (1,94 ml) klórhangyasav-izobutilésztert adunk az elegyhez olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérsékleté —5 C C és +8 °C között maradjon. Ezután az elegyet —5 °C hőmérsékleten még 15 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez gyorsan hozzáadjuk 2,0 g metil-(7-0-metil-l-tio-ia-linkozaminid 25 ml vízzel készített oldatát, amely a fenti módon kapott vegyes-anhidrid oldattal halványbarna oldattá elegyedik; ezt az elegyet 0 °C hőmérsékleten további 45 percig keverjük. A reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata (szilikagélen, etilacetát-aceton-víz 8:5:1 tf. arányú rendszerben) azt mutatja, hogy amino-cukor már csak nyomokban van jelen, viszont egy lényeges mennyiségben jelenlevő alkotórészt mutató új zóna jelentkezik, amelynek R/ értéke 0,4. Az illékony oldószert vákuumban, 40 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk, a visszamaradó barna színű vizes oldat pH-értékét vizes n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 10-re állítjuk, majd 100—100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, a kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban 40 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk; maradékként 2,32 g barna színű amorf szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket szilikagélen (450 g szilikagéllel töltött 3,8X95 cm méretű oszlopon) kromatografáljuk metanolkloroform 1:15 tf. arányú rendszerben. Egy 250 ml-es előfrakció után önműködő készülékben 25 ml-es frakciókat fogunk fel; a 44—70. frakcióból 7-O-metil-linkomicint kapunk, az oldószer vákuumban történő elpárologtatása után, 2,20 g színtelen szirup alakjában. Ezt a szirupot 5 ml vízben keverés közben oldjuk, majd 3 pH-érték eléréséig tömény sósavat adunk hozzá, leszívatással szűrjük, 3 ml vízzel utánamosunk, majd a szürlet és a mosófolyadék egyesítéséből kapott oldatot jeges metanolfürdőben hűtjük. Keverés közben 200 ml acetont adunk hozzá, majd 100 ml étert. Ennek hatására színtelen kristályos csapadékot kapunk, ezt elkülönítjük és szobahőmérsékleten, vákuum-exszikkátorban megszárítjuk. A kapott 1,71 g kristályos ter-5
