161784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazepinek előállítására

161784 9 10 nont kapunk, melynek olvadáspontja 118—120 °C. Analízis a Q15H10CIF2NO2 képlet alapján: Számított: C = 58,17%, H = 3,25%, Cl = 11,45%, F = 12,27%, N = 4,52%; Talált: C = 58,11%, H i= 3,38%, Cl ,= 11,530/0, F = 12,24%, N = 4,20%, B. 2-Amino-5-klór-2',6'-difluorbenzofenon 4,2 g (0,014 mól) 2-acetamido-5-klór-2',6'-difluorbenzofenonnak 350 ml tömény sósav és 350 ml víz elegyével készült szuszpenzióját gőzfürdőn melegítjük keverés közben és nitrogénatmoszférában, amíg tiszta oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük és 50%-os vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A keletkezett szilárd anyagot metilénkloriddal végzett extrahálással eltávolítjuk. A kivonatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk és így 2,4 g 2-amino-5-klór-2',6'-difluorbenzofenont kapunk 103—105 °C olvadásponttal. Analízis a Ci3H10

ClF

2

NO képlet alapján: Számított: : C = 58,33%, H = 3,01%, Cl «= 13,24%, F = 14,20%, N b= 5,23%; Talált: C = 58,33%, H «= 3,29%, Cl = 13,31/%, F = 14,87%, N fe= 5,14%. C. 2-(2-Brómacetamido)-5-klór-2',6'-difluorbenzofenon 2,7 g (0,01 mól) 2-amino-5-klór-2',6'-difluorbenzofenon 100 ml benzollal készült oldatához, melyen át erős nitrogénáramot vezetünk, hozzáadunk 3,03 g (0,015 mól) brómacetilbromidot. A beadagolás befejeztével azonnal csapadék képződik. A benzolt bepárlás útján eltávolítjuk. Így 3,4 g 2-(2-brómacetamido)-5-klór-2',6'-difluorbenzofenont kapunk 146—147,5 °C olvadásponttal. Analízis a CjsHgBrOFaNC^ képlet alapján: Számított: C = 46,36%, H = 2,33%, Br = 20,56%, Cl s= 9,12%, F B= 9,78%, N = 3,60%; Talált: C = 46,46%, H = 2,48%, Br = 20,68%, Cl = 9,21%, F 1= 9,49%, N = 3,82%. D. 2-(2-Aminoacetamido)-5-klór-2',6'-difluorbenzofenon 26 g (0,067 mól) 2-(2-brómacetamido)-5-klór-2',6'-difluorbenzofenon 350 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 350 ml cseppfolyós ammóniát. Az oldatot 5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd körülbelül 16 órán át keverjük, miközben az aiflmó-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05 nia felesleget elpárologtatjuk. A metilénkloridos oldatot a szilárd anyag eltávolítása céljából szűrjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2 liter ciklohexánból átkristályosítva 19,4 g 2-(2-aminoacetamido)-5-klór-2',6'-difluorbenzofenont kapunk 133—135 °C olvadásponttal. Analízis a C15H11CIF2N2O2 képlet alapján: Számított: C = 55,48%, H = 3,42%, Cl = 10,92%, F •= 11,70%, N = 8,63%; Talált: C = 56,69%, H = 3,99%, Cl = 11,19%, F = 11,06%, N = 8,34%. E. l,3-Dihidro-7-klór-5-(2,6-difluorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 21,0 g (0,065 mól) 2-(2-aminoacetamido)-5--klór-2',6'-difluorbenzofenon oldatát 300 ml piridinben 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitrogénatmoszférában. A piridint bepárlással eltávolítjuk. A maradékot Skellysolve B hexánokkal történő mosás után átkristályosítjuk, először etilacetát és Skellysolve B hexánok elegyéből, majd etilacetátból. Ily módon az 1,3-dihidro-7-klór-5-(2,6-difluorfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-ból 11,7 g első kristálygenerációt (op. 248—249 °C) és második kristálygenerációt (2,3 g, op. 244—246 °C) kapunk. Analízis a C15H9CIF2N2O képlet alapján: Számított: C <= 58,74%, H *= 2,96%, Cl = 11,56%, F = 12,39%, N = 9,14%; Talált: C = 58,89%, H = 2,78%, Cl = ll,390/0

, F = 11,72%, N •= 8,95%. Ügy találtuk, hogy ez az anyag 1,9% szolvátetilacetátot tartalmaz. A szolvatált anyagnak etanolból végzett átkristályosításával nem szolvatált l,3-dihidro-7-klór-5-(2,6-difluorfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 2. Előkészületi reakció l,3-Dihidro-7-klór-5-(2,6-difluorfenil)-2H-l,4--benzodiazepin-2-tion 7,65 g (0,025 mól) l,3-dihidro-7-klór-5-(2,6-difluorfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 500 ml piridinnel készült oldatát 5,55 g (0,025 mól) foszforpentaszulfiddal kezeljük és 2 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. A piridint (350 ml) vákuumban eltávolítjuk és az így kapott maradékot zúzott jégre öntjük. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, majd elöntjük. A kivonatot egymásután három ízben 200—200 ml-es részletekben vízzel, majd 100 ml sós vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 7,0 g szilárd anyagot kapunk, melyet etanol-víz elegyből átkristályosítunk. A két kristálygenerációböl kapott 6,8 g nyers 5