161784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazepinek előállítására
23 161784 24 5,74 g (0,020 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion, 3,6 g (0,060 mól) hangyasav-hidrazid és 200 ml 1-butanol elegyét 3,75 órán át visszafolyatás közben forraljuk és lassú ütemben nitrogénáramot buborékoltatunk az elegyen keresztül. Az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót szűrjük. A szűrőn levő anyag főleg változatlan kiindulási vegyületből áll. A szűrletet bepároljuk, bepárlás közben etilacetátot és Skellysolve B hexánokat adunk hozzá. 2,54 g nyers terméket kapunk, melynek olvadáspontja 220,5—225 °C. Ennek az anyagnak etilacetát-Skellysolve B hexánok elegyéből végzett átkristályosítása 228—229 °C olvadáspontú 8-klór-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a]{l,4]benzodiazepint eredményez. Az UV-spektrum (etanolban) abszorpciós maximumot Q-max) mutat 222 (e= =40950) m^-nál és inflexiós helyek vannak 245 (f=16200) és 285 (a=3500) nv-nál. Analízis a C1CH11CIN4 képlet alapján: Számított: 0=65,20%, H=3,76%, Cl=12,03%, N=19,01%; Talált: C=65,26%, H=3,56%, 01=12,30%, N=18,95%. Az előbbi példákban megadott módon egyéb I. képletű l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tionokat kondenzálhatunk a korábbiakban meghatározott II. képletű savhidrazidokkal, és így további új 6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a]{l,4]benzodiazepinekhez jutunk. Az így kapott vegyületek jellgzetes képviselői az alábbiak: 10-klór-l-metil-6-(m-izopropilfenil)-4H-s--triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin; 9-(dipropilamino)-l-fenil-6-[p-(propionilamino)-fenil]-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin; 8-(metilszulfinil)-l-benzil-6-(o-nitrofenil)-4H-s-triazolo [4,3-a]i[ 1,4] benzodiazepin; 7-(etilszulfonil)-l~propil-6-(o-cianofenil)-4H-s-triazolo[4,3-a]{l,4]benzodiazepin; 4-propil-l-izopropil-6^[m-(metiltio)-fenil]-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin; 10-fluor-7-klór-l-etil-6-[p-(trifluormetil)-fenil]-4H-s-triazolo[4,3-^a] [1,4] benzodiazepin; 7,9-dietoxi-l-metil-6-(m-etoxifenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin; 7-(propiltio)-6-(m-jódfenil)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin; 8-(acetilamino)-6-(p-jódfenil)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin; 4-propil-6-(o-jódfenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin; 4-etil-l-metil-6-{o-(etiltio)-fenil]-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; 4-metil-7,10-diklór-l-etil-6-(m-izopropoxifenil)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin; 9-(propionilamino)-l-propil-6- [m-(propiltio)-fenil]-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin; 7-(diizopropilamino)-l-fenil-6-'[p-(dipropilamino)-fenü]-4H-s-triazolo{4,3-aHl,4] benzodiazepin; 4-izopropil-7,9-dijód-l-benzil-6-fenil-4H-s-tríazolo[4,3-a]>[l,4]benzodiazepm; 8-klór-l-metil-6-(3,4-dimetilfenil)-4H-s-triazolo[4,3-a]{l,4]benzodiazepin; 6-(2-metil-4-metoxifenil)-4H-s-triazolo[4,3-a].[l,4] benzodiazepin; 5 8-metiltio-l-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin; 8-metoxi-l-metil-6-íenil-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin, és ehhez hasonlók. 36. példa: 6-(o-klórf enil)-l-metil-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] -benzodiazepin 15 ' ' 14 g (0,05 mól) l,3-dihidro-5-(o-klórfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion és 10 g (0,13 mól) eoetsav-hidrazid elegyét 1400 ml n-butanolban 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő al-20 kalmazásával. Eközben nitrogéngázt buborékoltatunk a forrásban levő reakcióelegyen keresztül. A reakció befejezése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk szárazra és a bepárlási maradékot vízzel keverjük; ily módon sárga 25 színű szilárd terméket kapunk. Ezt elkülönítjük és levegőn megszárítjuk; az így kapott nyers termék súlya 12 g. Ezt a nyers terméket átkristályosítás céljából 700 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 150 ml térfogatra bepárol-30 juk, majd lehűtjük; ennek hatására 11 g fehér kristályos 6-(o-klórfenil)-l-metil-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint (az elméleti hozam 73%-a) kapunk, amely 211,5—213 °C-on olvad. Ez a termék vékonyréteg-kromatográfiai vizs-35 gálát során, 10% metanolt tartalmazó kloroformmal, csupán egyetlen foltot mutat és így egységes anyagnak bizonyul; a termék elemzési adatai, valamint infravörös és magmágneses-rezonancia színképe igazolja a fenti meg-40 nevezésnek megfelelő kémiai szerkezetet. Elemzési adatok a C17H13CIN4 képlet alapján: Számított: C=66,13%, H=4,24%, N=18,15%:, 01=11,48%; 45 Talált: C=66,08%, H=3,96%, N=18,24u /o, 01=11,61%. A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő l,3-dihidro-5-(o-klórfenil)-2H-l,4-50 -benzodiazepin-2-tion — vö. G. A. Archer és L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 29, 231 (1964); 3 422 091 sz. amerikai szabadalmi leírás — előállítása az alábbi módon történik: 23 g (0,085 mól) l,3-dihidro-5-(o-klórfenil)-55 -2H-l,4-benzodiazepin-2-on — vö. Sternbach és mtsaí, J. Med. Chem. 6, 261 (1963) — és 21 g foszforpentaszulfid elegyét 1500 ml piridinben gyorsan forrásig melegítjük, majd 45 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ez-60 után a reakcióelegyet bepároljuk vákuumban szárazra, a maradékot pedig 150 ml telített vizes nátriumkloridoldattal felvesszük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, 65 vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és le-12
