161784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazepinek előállítására

25 szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk szárazra. A bepárlási maradékot 1 liter abszolút etanolban oldjuk, az oldatot derítjük és forrón szűrjük. A szűrletet 200 ml térfogatra bepároljuk és lehűlni hagyjuk. 19 g sárga kristályos 1,3- 5 -dihidro-5-(o-klórfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2--tion (az elméleti hozam 78%-a) válik ki; a termék olvadáspontja 228—229 °C; elemzési adatai, infravörös és magmágneses rezonanciaszínképe igazolják szerkezetét. 10 Elemzési adatok a QsHuCl^S képlet alapján: Számított: 0=62,94%, H=3,84%,, N=9,79%, 0=12,24%, S=ll,19%; Talált: 0=62,290/0, H—4,01%, N=9,43%, 15 0=12,61%, 8=11*12%. 37. példa: 20 8-nitro-l-metil-6-(o-klórfenil)-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin 3 g (0,008 mól) l,3-dihidro-5-(oiklórfenil)-7--nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion és 2,1 g (0,024 25 mól) ecetsav-hidrazid elegyét 300 ml n-butanolban 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával; ezalatt nitrogéngázt buborékoltatunk a reakcióelegyen keresztül. A kapott oldatot azután bepároljuk szárazra és a bepár- 30 lási maradékot vízzel kezeljük; ily módon 3 g narancsszínű szilárd terméket kapunk. Ezt 300 ml izopropanolban melegítéssel oldjuk, forrón leszűrjük, a szűrletet 50 ml térfogatra bepároljuk és lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. Ily mó- 35 don 2 g 8-nitro-l-metil-6-(o-klórfenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapunk, 229—231 °C-on olvadó sárga kristályos termék alakjában. Elemzési adatok a C17H12CIN5O2 képlet alap- 40 ján: Számított: 0=57,74%, 11=3,39%, N=19,8Ö%, Cl=10,03%; Talált: C=57,42%, H=3,48o/0

, N=19,56%, 45 Cl= 9,94%. Ez a vegyület rendkívül nagy szedatív és trankvilláns, továbbá hipnotikus és antikonvulzáns hatást mutat. Szedatív és hipnotikus 50 (narkózis-f okozó) hatása az ismert diazepam — 7--kfór-l-metil-5-fenil-2H~l,4-benzodiazepin-2-on — hatását kb. 50—100-szorosan felülmúlja. Iüomrelaxáns és antikonvulzáns hatása (pentametilén-tetrazollal kiváltott görcsön vizsgálva) 55 kb. 35-szörösen múlja felül a diazepin hatását. Ugyancsak jó hatásúnak mutatkozik egéren az agresszív viselkedés antagonizálása, valamint emberen a szorongásos állapotok gátlása terén. A fenti eljárásban kiindulóanyagként fel- 60 használásra kerülő l,3-dihidro-5-(o-klórfenil)-7--nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion — vö. L. H. Stembach és mtsai, J. Med. Chem. 6, 261 (1963); 3 422 091 sz. amerikai szabadalmi leírás — előállítása az alábbi módon történik: 65 26 a) 1,3-dihidro-5-(o-klórf enil)-7-nitro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 1,7 g (0,017 mól) káliumnitrát 5 ml tömény kénsavval készített oldatát hozzácsepegtetjük keverés közben 4,2 g (0,015 mól) l,3-dihidro-5--(o-klórfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 15 ml tömény kénsavval készített oldatához. Az elegyet azután vízfürdőn, 45—50 °C hőmérsékletre melegítjük és kb. 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és jégre öntjük. A kapott elegyet antmóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, metilénkloridban oldjuk és az oldatot vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk. Szűrés után az oldatot bepároljuk szárazra; maradékként 4,5 g barnás színű kristályos nyers terméket kapunk. Ezt átkristályosítás céljából 300 ml metilénkloridban oldjuk, az oldatot 50 ml térfogatra bepároljuk és lehűtjük. Ily módon 3,5 g 1,3-dihidro-5-(o-klórfenil)-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (az elméleti hozam 71%-a) kapunk, sárga kristályos termék alakjában, amely 232— 235 °C-on olvad (az irodalom szerinti op. 238— 240 °C). A termék infravörös és magmágneses rezonancia színképe igazolja a kémiai szerkezetet. b) l,3-dihidro-5-(o-klórfenil)-7-nitro-2H-l,4--benzodiazepin-2-tion 15 g (0,047 mól) l,3-dihidro-5-(o-klórfenil)-7--nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 14 g (0,064 mól) foszforpentaszulfid elegyét 100 ml piridinben gyorsan a forráspontig melegítjük, majd 45 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott sötét oldatot vákuumban bepároljuk szárazra. A bepárlási maradékot 200 ml telített nátriumklorid-oldattal kezeljük, majd 500—500 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk. Szűrés után a metilénkloridos oldatot vákuumban bepároljuk szárazra, a bepárlási maradékot 100 ml toluolban oldjuk és ismét bepároljuk szárazra a visszamaradt piridin eltávolítása céljából. Az így kapott maradékot 1 liter etanolban melegítéssel oldjuk, derítjük és forrón szűrjük. Az etanolos szűrletet 150 ml térfogatra pároljuk be, majd lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és a kivált kristályos terméket elkülönítjük. Ily módon 10 g l,3-dihidro-5-(o-klórfenil)-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiont (az elméleti hozam 66%-a) kapunk sárga kristályos termék alakjában, amely 219—221 °C-on bomlás közben olvad. Elemzési adatok a C15H10CIN3O2S képlet alapján: Számított: C = 54,29%, H = 3,02%, N = 12,70%, Cl = 10,69%, S = 9,65%; Talált: C = 54,51%, H = 2,92%, N — 12,63%, Cl — 10,63%, S = 9,52%. 13