161769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív bicikloalkán-származékok előállítására

3 161769 4 amelyek körülményes rezolválási módszerekkel bonthatók az optikai antipodokra (vö. Z. G. Hajos, D. R. Parrish és E. P. Oliveto, Tetrahedron Letters 24, 2039 (1968)]. Minthogy az ilyen racemát-rezolválási módszerek körülményesek és költségesek és még a legjobb esetben sem adnak az elméleti termelési hányad 50%-ánál nagyobb hozamokat, az említett ismert eljárások meni alkalmasak az (I) általános képletű optikailag aktív bicikloalkánszármazékok ipari előállításéra. Azt találtuk, hogy iái (II) általános képletű cikloalkán-l,3-dion^szár!miazékok meglepő módon, egyetlen reakciólépésben, közvetlenül az optikailag aktív (I) általános képletű bicikloalkánszármazékokká ciklizálíhatók, ha a ciklizálási reakciót poláros oldószerben vagy oldószerelegyben, valamely optikailag aktív aiminovegyület és H+-io-nok jelenlétében folytaltjuk le. A találmány szerinti eljárásban optikailag aktív amino-vegyületként pl. alkiliaminok, cikloalkálaminok, arilalkilaminok, amino aíkoholok, aminosavak, aminosavészterek vagy aminosavamidok optikai lantipódjait alkalmazhatjuk. Az ilyen célra alkalmas optikailag aktív aminovegyületek példáiként a következők említhetők: mentilamin, amfetamin, továbbá a 2-amiriobután, 2-aminiohexán, 2-amino-3-metílbután:, alfafenileitilamin, N-alfa-dimeitill-benzilamiin, alfa-(l-naftil)-etilamin, alanin, leucin, izoleucin, valin, fenilalanin, prolin, prolin-m-etilészter stb. D-viagy L-alakja, A (találmány szerinti -eljárás mágiától értetődően alkalmas az (I) általános képletű bicikloalkán-iszármazékok D- és L-alakj-ának előállítására egyaránt; az, hogy a két optikai aintipod közül melyik képződik, attól függ, hogy az optikailag aktív amino vegyület melyik antipodját adjuk a reakcióelegyhez. A (II) általános képletű cikloa]fcán-l,3-dionok ciklizálásá-ra a találmány szerinti eljárásiban H+ionok-niak, vagyis savnak a. jelenlétére van szükség. Savként pl, rövidsaénláncú szerves karbonsavak, mint hangyasav vagy ecetsav, szerves szulfionsavak, mint metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, vagy pedig híg ásványi savak, mint sósav, kénsav, parklőrsav stb. alkalmazhatók. A reakció lefolytatása céljából a reakcióelegyhez annyi savat adunk, hogy a H+-i-onok koncentrációja meghaladja az a-min-koncentrációt. A találmány szerinti eljárásban oldószerként illetve oldószerelegyként oly oldószerek alkalmazhatók, amelyekben az optikailag aktív aminovegyületak vagy azok sói legalább részben oldódnak. Ilyen célra alkalmas oldószerek pl. a víz, rövidszénláncú karbonsavak, mint hangyasav vagy ecetsav, rövidszénláncú alkoholok, mint metanol vagy etanol, vagy pedig poláros aprotonos oldószerek, mint dimetilfo-rmamid, N-metil-formamid, acetamid, dimetilacetamid, acetonitril, dimetilszulfoxid, dioxán, tetrahidrofurán stb. Alkalmazhatók továbbá csekélyebb polaritású oldószerek, mint metilénklorid, kloroform, etilénklorid, benzol, toluol stb. is, ha ezekhez adott esetben a polárosság növelésére erősebben poláros oldószereket is adunk. Emellett az oldószerekhez vagy oldószerelegyhez még vi-5 zet is adhatunk, hogy a reakcióhoz szükséges savak disszociálódását fokozzuk. A találmány szerinti eljárásiban oldószerelegyként különösen jól alkalmazhatók a víztartalmú poláros aprotonos oldószerek, mint a dimetílfor-10 mamid vagy aoetonitril. A találmány szerinti eljárás során a reakciófeltétellek széles határok között változtathatók. Így pl. lefolytatható a reakció szobahőmérsékleten, ennél magasabb hőmérsékleten, vagy az 15 alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten is. A reakció lefolyása független attól, hogy milyen moláris arány áll fenn a reakcióelegyben az optikailag aktív -amin és a (II) általános képletű ciklo-20 alkán-l,3-dion között. Így lefolytatható a kondenzáció oly imódon is, hogy 1 mól dklohexándion vegyületre számítva csupán 0,1 mól aminkomponens legyen jelen a reakcióelegyben, előnyösen azonban 1 mól cikloalkán-l,3-dionra 25 0,5—2,5 mól amint alkalmazunk. A reakcióalegy feldolgozása önmagában ismert módon, pl. úgy történik, hogy a reakcióelegyet vízbe vagy híg ásványi savba öntíjük, a vizes fázist valamely szerves oldószerrel, pl. meti-30 lénlkloriddal, kloroformmal, éterrel, benzollal vagy metil-izolbutilketonnal extraháljuk, a kapott szerves oldószeres kivonatot vákuumban bepároljuk és a kapott bepárlási maradékot kromatográfiai módszerrel és/vagy átkristályosítás 35 útján tisztítjuk. A reakcióelegy feldolgozása nehézség nélkül lefolytatható oly imódon is, hogy az optikailag aktív aminovegyületek a vizes fázisban maradjanak vissza ós ebből önmagukban ismert mód-40 szerekkel visszanyerhetjük őket. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű optikailag aktív bioikloalkánszármazékok éritékes kiindulóanyagok a pregnán-, androsztán-, valamint íg-nor^&zteroid-sor-45 béli szteroidok totálszintézisében (vö. B. N. Gardner, B. A. Anderson és E. P. Oliveto; J. Org. Chem. 34, 107 (1969); G. Stork, S, Danishefisky és M. Ohashi; J. Amer. Chem. Soc. 89, 5459 (1967)]. 50 A (II) általános képletű kiindulóanyagok előállítása ismert módon, a miegfelélő vinilketonoknak a cilkloalíkán-l,3-dionolkra történő Michaeladdíciója útján folytatható le. A Michael-addíció 55 pl. az alábbi módon kivitelezhető-: 1,5 mól cikloalkán-l,3-diont 1 liter etanolban oldunk és az oldathoz 1 mól vinilketont adunk. Ezután 0,5 g nátriumhidroxidot adunk az elegyhez és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraL-60 juk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyat vákuumiban bepároljuk, a maradékhoz 0,1 n kénsav-oldatot adunk, az elegyet kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist elkülönítjük, vákuumban bepároljuk és a maradiékként kapott 65 nyers terméket nagyvákuumban desztilláljuk, 2