161767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszimmetriás szénatomot tartalmazó vércukorszint- csökkentő hatású szulfamoilpirimidinek előállítására
13 161767 14 zóniumsó-oldatot szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük mintegy 11%-os jégecetes kéndioxidoldat 100 ml-éből, 6 g réz(II)klorid 10 ml vízzel készített oldatából és 100 ml benzolból álló keverékhez. A reakcióelegyet ezután 5 órán át keverjük 30 C° hőmérsékleten, azután jégre öntjük, és a kivált szulfokloridot leszívatjuk, jeges vízzel mossuk és kloroformban oldjuk. A kis mennyiségű vizes fázis elválasztása után a kloroformot vákuumban ledesztilláljuk. A nyers szulfokloridot minden további tisztítás nélkül kapcsoljuk ä bázisokkal. 34. példa 4- [N-(5-izobutil-2-pirimidinil)-szulf amoil] -f enilecetsav-1-fenil-etilamid 34 g 4-aminoszulfonil-fenilecetsav-l-fenil-etilamid-nátriumsót és 17,5 g 2-klór-5-izobutil-pirimidint 320 ml dimetilformamidban oldunk, és a reakcióelegyet 3V2 órán át keverjük 150 C° hőmérsékletén. A dimetilformamidot ezután ledesztilláljuk, és az olajos maradékot összekeverjük 500 ml vízzel. A kivált csapadékot leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 13%. A termék 113—115 C°-on olvad. A kiindulási vegyületet, a 4-aminoszulfonil-fenilecetsav-1-fenil-etilamid-nátriumsót ismert módszerrel állítjuk elő oly módon, hogy 4-klórszulfonil-fenilecetsav-1-feniletilkloridot fölöslegben vett ammóniumhidroxidba csepegtetünk, az ammóniumhidroxid fölöslegét ledesztilláljuk, az amidót szárítjuk és nátriumetiláttal reagáltatjuk. A termék 300 C° fölött olvad bomlás közben. 35. példa 4- [N-(5-izopropiltio-2-pirimidinil)-szulf amoil] --fénilecetsav-1-fenil-etilamid 15 g (44,5 mól) 4-klórszulfoniI-fenilecetsav-lfenil^tilamid 70 ml acetonnal készített oldatát 0 és 5 C° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 11,2 g guanidinnitrát és 37 g nátriumhidroxid keverékének 1:1 arányú aceton-víz elegy 40 ml-ével készített oldatához. 2 óra múlva 40 ml vízzel kicsapjuk a nyers 4-guanidino-szulfonil-fenilecetsav-1-fehiletilamidot. A kivált terméket leszívatjuk és szárítjuk. 7 g terméket kapunk. 2,8 g dímetilf ormamid 12 ml toluollal készített oldatába 0 C° hőmérsékleten 4 g foszgént vezetünk. Az oldathoz 5 C° hőmérsékleten hozzácsepegtetürik 3,7 g izopropil-merkaptó-acetaldehid-dietilacetált, azután a keveréket 2 órán át keverjük 65 C°-on, majd a toluolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 4 ml metanolban oldjuk és metanolos nátrium-metilát oldattal semlegesítjük. A kapott reakcióterméket hozzáadjuk 0,9 g nátrium 20 ml metanollal készített oldatához, az oldatot összekeverjük az előbbi bekezdés szerint előállított 7 g szulfaguanidinnel és a reakcióelegyet 12 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Sósavval pH 6-ig történő semlegesítés után a konyhasót leszívatjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot sósavval megsavanyítjuk, és az így kapott terméket újra oldjuk nátriumhidroxidban és újra kiesapjuk sósavval. 3,2 g (15%) terméket kapunk, amely 125— 129 C°-on olvad. Az izopropilmerkapo-acetaldehid-dietilacetált az alábbiak szerint állítjuk elő. 48 g (250 mmól) acetilmerkapto-acetaldehiddietilacetált hozzáadunk 12,5 g nátrium 175 ml etanollal készített oldatához, a keveréket 15 per^ cig melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával és a forrás hőmérsékletén további melegítés nélkül összekeverjük 64,6 g izopropilbromiddal. A reakcióelegyet ezután további 1 óra hosszat merlegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, azután vákuumban betöményítjük, 300 ml jeges vízzel keverjük össze és 1:1 arányú éter-benzol eleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat bepároljuk, és a maradékot ledesztilláljuk. 42 g (88%) terméket kapunk, amely 13 Hgmm nyomáson 90—92 C°-on forr. 36. példa R(+)-4-[N-(5-etil-2-pirimidinil)-szulfamoil]-fenilecetsav-1-fenil-etilamid .A vegyületet a 10. példa szerint állítjuk elő, oly módon, hogy 5,35 g (11 mmól) 4-[N-(5-etil-2-pirimidinil)-szulf amoil]-fenilecetsavkloridot, 1,8 g (18 mmól) trietilamint és 2,18 g (18 mmól) R(+)-l-fenil-etilamint reagáltatunk, a terméket vizes sósavoldatban melegítjük, majd piridinben oldjuk, vízzel kicsapjuk, azután izopropanol-víz elegyből kétszer átkristályosítjuk. 3 g (39%) terméket kapunk, amely 167 C°-on olvad. [ai^D = +35° (c = 1 kloroform) 37. példa R(+)-4- [N-(5-etoxi-2-pirimidinil)-szulf amoil] --fenilecetsav-1-fenil-etilamid A vegyületet a 10. példa szerint állítjuk elő 5,5 g (15 mmól) 4-[N-(5-etoxi-2-pirimidinü)-szulfamoil]-fenilecetsavklorid, 1,8 g (18 mmól) trietilamin és 2,18 g (18 mmól) R(+)-l-fenil-etilamin reakciójával. A nyers terméket etanolból kristályosítjuk át. 5,5 g (83%) terméket kapunk, amely 173 C°-on olvad, [a] 20 D = +32° (c = kloroform) 38. példa S (—)-4- [N-(5-etilmerkapto-2-pirimidinil)-szulf amoil]-fenilecetsav-1-fenil-etilamid A vegyületet a 33. példa szerinti módon állítjuk elő S(—)-4-klőrszulfonil-fenilecetsav-l-fenil-etilamid és 5-etilmerkapto-2-amino-pirimidin reakciója útíán Hozam: 20%. A termék olva-10 15 .20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
