161767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszimmetriás szénatomot tartalmazó vércukorszint- csökkentő hatású szulfamoilpirimidinek előállítására
3 161767 4 során a dózisokat az alábbi lépcsőkben csökkentettük: 30, 3, 1, 0,5, 0,25, 0,1, 0,05 mg/kg. Meglepő, hogy a vércukorszint-csökkentő hatás növekedése a molekula szulfonát benzoilgyűrűjéhez csatliakiazó meghosszabbított oldalláncban bekövetkező változásokkal függ össze, vagyis a /molekulának egy olyan résziével kapcsolatos, amely nem feltétlenül befolyásolja a szulf onaimid ^-citotrop hatását. Az olyan vegyületek ugyanis, amelyekben oldallánc egyáltalán nincs (pl. Gymidin), szintén mutatnak /?-citotrop hatást. : A találmány szerinti vegyületeket a terápiai felhasználás során minit szabad szulfonamidokat, mint fiziológiai szempontból elfogadható szervetlen és/vagy szerves bázisokkal, így pl. nátrium-, lítium-, kalcium- vagy amnióniumhidroxiddal, itovábbá aminokkal, mint anetilglükaminnail, morfolinmaÜ! vagy etanolaminnal képzett sókat vagy mint a szulfoniatmidoknak egy megfelelő alkáláhidrogénkairbonáttal, ill. -karbonáttal alkotott keverékeit per os adagoljuk. Különösen alkalmas bázisok azok, amelyek a vércukorsizintet maguk is csökkentik; Ilyen pl. a butilbiguanid. A készítményeket a vegyületekből a galenikus gyógyszerkészítésban használatos adalék-, vivő- vagy ízesítőanyagokkal vagy azok nélkül készítjük el, pl. por, tabletta, drazsé, kapszula, pilula, szuszpenzió vagy oldat alakjában. Az I általános képletű vegyületeket a taláL-mány szerint oly módon állítjuk elő, hogy a) egy adott esetben optikailag aktív II általános képletű szulfohalogenidet, ahol C+, X, Y, Rí, R2, R3, R/„ R5 és R7 jelentése a fenti és Q halagénatomot, előnyösen kilóiratoniot jelent, guanidinnel vatgy annak sójával reagáltatunk, és az így előállított, adott esetben optikailag aktív III általános képletű guaiüdinszulfanil-vegyületet egy IV általános képletű szubsztituált maion dialdehiddel, ahol W és Re jelentése a fenti, és ahol az aldehid-csoportok funkciósán átalakítottak lehetnek, gyűrűzárással kondenzáljuk, vagy b) az a) bekezdésben említett, adott esetben optikailag aktív szulfohalogenidet egy 2-amino-5-W-R6-pirimidinnel, ahol W és Rß jelentése a fenti, reagáltatjuk, vagy c) egy adott esetben optikailag aktív V általait) 15 20 25 30 35 40 45 nos képletű szulfonamidot, ahol C+, X, Y, R|, R-j, R.;, R/„ Rr, és R7 jelentése a fenti, szabad sav vagy alkálisó alakjában egy" VI általános képletű pirimidin-szármaaékkal, ahol W és R6 jelentése a fenti és Q halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent, reagáltatunk, vagy d) egy VII általános képletű savkloridot, ahol W, R6 és- R 7 jelentése a fenti, egy adott esetben optikailag aktív VIII általános képletű aminnal, ahol C+, X, Y, Rj, R2, R 3 , R 4 és Rg jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy e) egy I általános képletű racemátot racemáthasításmak vetünk alá, és adott esetben az a)— e) bekezdésben leírt bármely módon előállított vegyületeket fiziológiai szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves bázisokkal a megfelelő sókká alakítjuk:. Az e) bekezdés szerinti raceimáthasítást pl. erős optikailag aktív bázisokkal való diasztereomer sóképzés útján végezhetjük. A találmányt ;az alábbi példákkal világítjuk .meg közelebbről az oltalmi kör korilátoizása nélkül. 1. példa S(—)-4-[N-(5-izopropoxi^2-pirimidinil)-szulfamoil]-fenilecets!av-l-fenil-etilamid 7,38 g (20 mimól) 4-[N-(5-izopropoxi-2-pirimidinil)-szulfamoil]-fenilecet8avkloridot 70 ml kloroformban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 5—10 C° hőimérsékleten hozzácsepegtetjük 4,88 g (40 mmól) S(—)-l-feniletilamin 20 ml kloroformimal készített oldatát. 1 órás forralás után a reakcióelégyet betöményítjük, és a terméket 20 ml alkoholból 20 ml víz hozzáadásával átkiistáilyosítjuk. 5,3 g (56%) terméket kapunk, amely 148 C°-on olvad. [a]'% = — 29° (c = 1, kloroform) 2. példa R(+)-4-ÍN-(5-izopropoxi-2-pirimidinil)-szulf amoil] -f enilecetsav-1-f enil-etamid. Az 1. példa szerinti imódon járunk el, azzal a A vegyület neve Bz (—)^alak (+)-alak Racemát 4-[N-(5J izlopropoxi-2-jpirimidinil)HSZulfamoil]-fenilecetsav-l-fenil^etilamid 0,1 4-[N-(5-izopropoxi-2-pirimidinil)-szulf amoil]-feni;lecetsav-l-fenil-propilamid 0,1 4- [N-(5-izobutil-2-pirimidinil)-szulf amoil] --fenitecetsav-lnfeml-etilamid 0,1 4-[N-(5-izobutil-2-pirimidinil)-szulf amoiil]-fenileeetsav-1-fenil-propilamid • 0,25 4- [N-(5-izoibutil-2-pirimidinil)^szulfamoil] --fenileceí tsav-l-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-etilamid 0,05 30 30 3 30 0,25 0,25 0,25 0,5 0,1
