161746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzoil-4-hidroxi-3-fenilipeperidin- származékok előállítására

3 lÓ174é 4 vagy egy kevés szénatomos alifás karbonsav di (kevés szénatomos) alkilamidjában, mint a dimetilformamid, végezzük. A reakció előnyösen 50 C° és a reakciókeverék forráspontja között megy végbe, és 1—25 óra hosszat tart. Savmegkötőszerként például alkálifémkarbonátokat, mint a nátriumkarbonátj káliumkarbonát, vagy tercier szerves bázisokat, mint a trietilamin, használunk. A b) eljárasváltozatot például úgy hajtjuk végre, hogy a II képletű vegyületet iners oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, mint az etanol, oldjuk, hozzáadunk egy Illb általános képletű vegyületet, és hosszabb ideig, például 2 —10 óra hosszat magasabb hőmérsékleten, előnyösen 50 C° és a reakciókeverék forráspontja között, adott esetbe«, erős bázikus kondenzálószer, például benziltrimetilammóniumhidroxid jelenlétében reagáltatjuk. A c) eljárásváltozat szerint a II képletű vegyületet vagy sóit egy Mannieh-reakció körülményei között formaldehiddel és egy IIIc általános képletű vegyülettel semlegestől gyengén savasig terjedő közegben, előnyösen iners oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, mint az etanol, reagáltatjuk. A reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen 50 C° és a reakciókeverék forráspontja között végezzük. A d) eljárásváltozat egy előnyös kiviteli módja szerint a II képletű vegyületet a Ilid általános képletű epoxidokkal iners oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, mint a metanol, aromás szénhidrogénben, mint a benzol, vagy klórozott szénhidrogénben, mint a kloroform, stb. adott esetben zárt edényben reagáltatjuk. A reakcióhőmérséklet 0 és 100 C° között lehet. A kapott I általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel feldolgozhatjuk, és tisztíthatjuk. A szabad bázisokból ismert módon savaddiciós sókat állíthatunk elő, és fordítva. A II képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet— ebben a képletben R5 és R& kevés szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelentenek — savas vagy lúgos közegben hidrolizálunk. A IV általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben R7 metil- vagy benzilcsoportot jelent — acilezünk, majd klórhangyasavészterrel, előnyösen klórhangyasavetilészterrel reagáltatjuk. Az V általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy VI általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R7 a fenti jelentésű — klórral vagy brómmal a piperidingyűrű 4-helyzetében klórozzuk, illetve brómozzuk, a kapott reakcióterméket alkálifémalkoholáttal reagáltatjuk, és végül a reakciókeveréket savval kezeljük. A VI általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy VII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R7 a fenti jelentésű, *és R8 kevés szénatomós alkilcsoportot jelent — egy VIII képletű Grignard-vegyülettel — ebben a képletben X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — reagáltatunk, és a kapott reakcióterméket hidrolizáljuk. 5 Azok a kiindulási vegyületek, amelyeknek előállítását nem írjuk le, ismertek vagy isme^; módon, illetve az itt leírtakkal vagy ismert módszerekkel analóg módon előállíthatók. Az I általános képletű vegyületeknek és far-10 makológiailag elviselhető savaddiciós sóiknak csekély toxicitás mellett értékes farmakodipamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként használhatók. Mint az a patkány vérlipid-meghatározások-15 ból kitűnik, az új vegyületek a vérplazmában a koleszterin és a teljes lipidtartalom csökkenését idézik elő. Az alkalmazott adagok természetesen a használt anyagtól, az ellenőrzéstől és a kezelendő ál-20 lapottói függnek. Általában kísérleti állatokon kielégítő eredményeket kaptunk 30—150 mg/kg testsúly adagokkal; ezt az adagot szükség szerint 2—3 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja 30—300 25 mg. Perorális felhasználásra • a részadagok 10— 150 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak a szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Lipidcsökkentő hatásuk alapján az anyagok érelmeszesedés megelőzésére és gyógyí-30 tására használhatók. Különösen alkalmasnak bizonyult a (4^benzail-4-hidroxi-3-fenilpiperidino)-aceton. Az I általános képletű vegyületek, illetve fi-35 ziológiailag elviselhető savaddiciós sóik gyógyszerként magukban vagy farimakológiailag közömbös segédanyagokkal alkalmas gyógyszerkészítményekben adhatók be. A találmány szerint előállítható I általános 40 képletű vegyületekhez szerkezetileg közelálló, a nitrogénatom szubsztituált 4-benzoil-4-hidroxi-piperidineket ismertet a J. Org. Chem. 24, 338—342 (1959). Az ismert vegyületek helyi érzéstelenítő hatásúak. A találmány szerint ké-45 szült, a vér lipidtartalimát csökkentő vegyületek ezektől a 34ielyzetben levő fenilcsoportban és a nitrogénatom más szubsztituálásáhan különböznek. A következő példák szemléltetik a találmány 50 szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg, és nem korrigáltak. 55 1. példa 3-(4-Benzoil-4-hidroxi-3-fenilpiperidino)-2-metil-2-propanol 60 20 g 4-benzoil-4-hidroxi-3-fenilpiperidinnek és 10,8 g káliumkaribonátnak 100 ml dimetilformamiddal készült szuszpenziójához 60°-on hozzácsepegtetjük 7,75 g l-klór-2-hidroxi-2-metilpropánnak 50 ml dimetilformamiddal készült olda-65 tát. Toválbbi 18 óra hosszat 80°-on keverjük. 2