161746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzoil-4-hidroxi-3-fenilipeperidin- származékok előállítására

s Í61746 6 majd a reakciókeveréket 100 g káliumkarbonátnak 1000 ml vízzel készült jéghideg oldatához öntjük. Többször metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatokat magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkehtett nyomáson ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot feloldjuk 100 ml izopropanolban, és az oldathoz jégecetben számított kristályos hidrogénbromidot adunk. A kiváló kristályos anyagot etanolból újból átkristályosítjuk, tiszta 3-(4-benzoil-4-hidroxi-3-fenilpiperidino)-2-metil-2-propanolt kapunk. Olvadáspontja: 130—134°. A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő. a) 4-Benzoil-l-metil-3-fenilpiperidin 10,1 g magnéziumra 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt rétegzünk*, és néhány jódkristályt és 0,5 ml etiléwbromidot adunk hozzá. Ezután hozzácsepegtetjük 65 g ibrómbenzolnak 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát olyan ütemben, hogy a reakció folyamatos legyen. A reakcióikeveréket imég 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük 5°-ra, és 15—20 perc alatt ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 30 g 1,2,3,6-tetrahidro-l-metilizonikotinsav-etilészternek 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keveréket 30 percig forraljuk, lehűtjük 10°-ra, és erőteljes keverés közben 60 g ammóniumkloridnak 400 ml jeges vízzel készült oldatához öntjük. A kapott vizes szuszpenziót több ízben metilénkloriddal extraháljuk, és a kivonatot 2 n sósavval kirázzuk. A savas oldatokat hűtés közben tömény nátriumhidroxid oldattal lúgosra beállítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, és a kivonatokat káliumkarbonáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban desztilláljuk, amikor is először előpárlatként 0,05 torr nyomáson 100—110° forrásponton az l-metil-3-fenilizonipekotinsav-etilésztert kapjuk, imajd 0,05 torr nyomáson 165—180°-on a 4-benzoil-l-metil-3-fenilpiperidint kapjuk. A szabad bázishoz hidrogénbromidot adva kapjuk a 4-benzoil-l-metil-3--fenilpiperidin-hidrobromidot. Olvadáspontja: 243—244° (bomlik). b) 4-Benzoil-4-bróm-l-metil-3-fenilpiperidin 165,7 g 4-benzoil-l-metil-3-fenilpiperidin-hidrobromidnak 1700 ml jégecettél készült oldatához 100°-on 5 óra alatt 147 g brómot adunk, majd a keveréket még 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson 60°-on bepároljuk, és a maradékhoz acetont adunk. Hűtőszekrényben való kristályosítás után tiszta 4Hbenzoil-4-bróml-metil-3-fenil-piperidin-hidrobromidot kapunk. Olvadáspontja ,163—164° (gyengén bomlik). c) 4-Benzoil-4-hidroxi-l-metil-3-fenilpiperidin 23,3 g nátriumnak 700 ml metanollal készült oldatát jeges hűtés közben részletekben 148,4 g 4-benzoil-4-bróm-l-metil^3-fenilpiperidin-hidrobromiddal reagáltatjuk. 22 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és a reakciókeverékhez 5 a kongósavas reakcióig tömény sósavat csepegtetünk. Még 15 percig keverjük, a metanolt csökkentett nyomáson 60°-on elpárologtatjuk. A maradékhoz 20%-os káliumkafbonát oldatot adunk, majd több ízben kloroformmal extrahál-10 juk. Az egyesített kloroformos kivonatokat magnéziumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson a kristályosodás kezdetéig bepároljuk. Éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, és tiszta 4-benzoil-4-hidroxi-l-metil-3-15 -fenilpiperidint kapunk. Olvadáspontja 167— 169°. d) 4-Acetoxi-4-benzoil-l-metil-3-fenilpiperidin 20 197,4 g 4-benzoil-4-hidroxi-l-metil-3-fenilpiperidint 90°-on feloldunk 2000 ml ecetsavanhidridben, és lassan 160°-ra melegítjük. A reakciókeveréket kb. 100°-ra lehűtjük, és a felesleges 25 ecetsayanhidridet vízsugárvákuumban desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradt sűrűnfolyó maradékot kloroformban feloldjuk, és hideg, híg nátriumhidroxid oldattal kirázzuk. A szerves réteget magnéziumszulfáton megszárítjuk, az ol-30 dószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 1 ízben 2000 ml etanolból átkristályosítjuk. Tiszta 4-acetoxi-4-benzoil-l-metil-3--fenilpiperidint kapunk. Olvadáspontja 158— 159°. 35 e) 4-Acetoxi-4-benzoil-3-fenilpiperidinkarbonsav-etilészter 206,7 g 4-acetoxi-4-benzoil-l-metil-3-fenilpi-40 peridinnek 2000 ml vízmentes benzollal készült oldatát 392 ml klórhangyasavetilészterrel reagáltatjuk, és a reakciókeveréket keverés közben'16 óra hosszat forraljuk, Ezután 3 ízben vízzel extraháljuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton 45 megszárítjuk, és szárazra bepároljuk. A maradékot benzolból kikristályosítva tiszta 4-acetoxi-4-benzoil-3-fenilpiperidinkarbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 125—126°. 50 f) 4-Benzoil-4-hidroxi-3-fenilpiperldin 216,1 g 4-acetoxi-4Jbenzoil-3-fenilpiperidinkarbonsav-etilésztert 1500 ml tömény sósav és 500 ml víz elegyébe szuszpendálunk, és keverés 55 közben 72 óra hosszat forraljuk. A reakciókeverék lehűtése után kivált terméket szűrőre viszszük, 1 ízben etanolból átkristályosítjuk, és tiszta 4-benzoil-4-hidroxi-3-fenilpiperidin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 236—237°. 60 2. példa (4-benzoil-4-hidroxi-3-fenilpiperidino)-aceton 65 4-Benzoil-4-hidroxi-3-fenilpiperidint klórace-3