161742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa -(helyettesített indol-1-il)- karbonsav-glicerinészter-származékok előállítására

3 161742 4 8. az a[2-metil-3-(p-fluor-benzoil)-6-klór-indol-l-il-]-ecetsav-glicerinészter, 9. a DL-a[2-metil-3-(p-fluor-benzoil)-6-klór-indol-l-il]-propionsav-glicerinészter acetonnal képezett ketálja, 10. a DL-a-[2metil-3-(p-fluor-benzoil)-6-klórindol-l-il)-propionsav-glieerinészter, 11. a DL-a-[2-metil-3-(p-klór-benzoil)-6-klórindol-1-il] -propionsav-glicerinészter acetonnal képezett ketálja, 12. a DL-a-[2-metil-3-(p-klór-benzoil)-6-klórindol-1-ill]-propionsav-glicerinészter, 13. az a-[2-metil-3-(p-trifluormetil-benzoil)-6-metoxi-indol-l-il]-ecetsav-glicerinészter acetonnal képezett ketálja, 14. az a_[2-metil-3-(p-trifluormetil-benzoil)-6-metoxi-indol-1-il] -ecetsav-glicerinészter. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből kompozíciókat is előállíthatunk. E kompozíciók hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet, továbbá valamely parenterális, orális, rektális úton, nyálkahártyán keresztül felszívódó vagy helyileg alkalmazható adalékanyagot tartalmazhatnak. A kompozíciókból az alábbi gyógyszerformáikat állíthatjuk elő: injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, tablettákat, drazsékat, zseléket, kapszulákat, granulátumokat, illatosított porokat, emulziókat, szirupokat, kúpokat, krémeket, kenőcsöket vagy helyileg felhasználható porokat. A fenti kompozíciók az (I) általános képletű vegyületeken kívül más hatóanyagokat, így görcsoldókat, altatókat, továbbá segédanyagokat, így koagulálást gátló szereket, vagy a jobb diffúziót vagy a jobb szöveti felszívódást biztosító anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket — a vegyület minőségétől, az adagolás módjától, a kezelendő betegségtől, az elérendő hatás mértékétől, az egyéni érzékenységtől stb. — függően felnőtteknek napi 25 mg — lg mennyiségben adhatjuk be. Az egyes dózisok mennyisége 15— 200 mg lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű 2-metil-3-(ArCO)-6-Y-indol-származékokat — ahol Ar, Z és Y jelentése egyezik a fent megadott — (V) általános képletű a-halogén-kiarbonsav-(2,2-dialkil-l,3-dioxolán-4-il)metilészterekkel reagáltatjuk — ahol Hal klórvagy brómatomot jelent, A, P és Q jelentése egyezik a fent megadottal. — A bázis, így alkálihidrid jelenlétében megvalósított reakció során (VI) általános képletű a-[2-metil-3-(ArCO)-6^Y-indol-l-il]-karbonsav-glicerinészter-ketálok képződnek — a képletben Ar, Y, Z, A, P és Q jelentése egyezik a fent megadottal. A kapott termékeket kívánt esetben ásványi savas, pl. bórsavas közegben a megfelelő glicerinészterekké hidrolizálhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket egy másik eljárásváltozat szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű a-[2-ímetil-3-(ArCO)-6-Y-indol-l-il]4íarbonsav-rövidszénláncú alkilésztereket — ahol Ar, Z, Y és A jelentése egyezik a fent megadottal, és „alkil" rövidszénláncú alfcil-csoportot jelent — bázis, így alkálialkoholát, alkálihidrid vagy alkáliamid je-5 lenlétében (VIII) általános képletű 2,2-dialkil-4-hidroximetil-l,3-dioxolánokkail reagáltatjuk — ahol P és Q jelentése egyezik a fent megadottal. A kapott (VI) általános képletű terméket elkülönítjük, és kívánt esetben ásványi savas, pl. 10 bórsavas közegben a megfelelő, szabad hidroxilcsoportokat tartalmazó glicerinészterré hidrolizáljuk. Az eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (VII) általános képletű a-[2-metil-3-(ArCO)-6-Y-15 indol-l-il]-karbonsav-rövidsizénláncú alkilésztereket, és a (IV) általános képletű 2-metil-3-(ArCO)-6-Y-indol-vegyületeket a 726 610. sz. belga szabadalmi leírásban közölt eljárással állíthatjuk elő. 20 Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül ismertetik. 1. példa 25 Á DL-a- [2-metil-3-(p-klór-benzoil)-6-klór-mdol-l-il]-propionsav-glicerinészter acetonnal képezett ketálja. 30 Háromnyaikú lombikba beadagolunk 15,9 g 2-metil-3-(p-klór-benzoil)-6-klór-indolt és 160 ml dimetilformamidot, majd — 60'%-os vazelin-olajos szuszpenzió formájában — 2,15 g nátriumhidridet. A hidrogénfejlődés befejeződése után 35 az elegyhez cseppenként 15,4 g a-bróm-propionsav-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metilésztert adunk, majd az elegyet éjszakán át állni hagyjuk. Másnap a dimetilformamidot desztillációval eltávolítjuk, és az elegyhez 50 g jeget adunk. 40 A vizes szuszpenziót metilénkloriddal többször extraháljuk, a metilénkloridos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, 'magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül szűrjük és vákuumban szárazra 45 pároljuk. A párlási maradékot szilikagél-oszlopon kromatograf áljuk, eluálószerként 7:3 arányú Ibenzol-etilaoetát elegyet alkalmazunk. Ilyen módon 14 g vekonyréteg-kromatográ-50 fiásan egységes amorf termeket állíthatunk elő. Az anyagot aktív szénnel tisztítva 12,8 g amorf anyagot kapunk, amely a legtöbb szerves oldószerben oldódik. Termelés: 81'%. 55 Elemzés: C25H25CI2NO5 képletre. Számított: C = 61,23%; H = 5,14'%; N = 2,86'%; Cl = 14,46%; Talált: C - 60,9 %; H = 5,0 %; N = 3,0 %; Cl = 14,5 %. 60 Infravörös spektrum (kloroformban), észter jelenlétét karbonil-csoport és kettőskötés jelenlétét aromás rendszer jelenlétét 65 geminális dimetil-csoport jelenlétét mutatja. 2