161711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású szintétikus vegyületek [6-(aminofeniltio-acetilamino)- cefalosporinok] előállítására

161711 19 20 dinben feloldva, az oldatot 30 cm3

vízzel hígítottuk. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten kb. 5 perc alatt adtuk hozzá 9,5 g (0,0171 mól) higanyperklorát-piridin komplex 30 cm3

piridin és 30 cm3

víz elegyében készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük, majd a rendszeren 5 percig kénhidrogéngázt vezettünk keresztül. A keveréket „Celit"-en szűrtük és a szűrletet egymás után 100 cm3

benzollal, „Amberlite LA—1" gyanta és benzol 1:2 arányú keverékével (150 cm3

-es és 75 cm

3

-es adagokban), majd 75 cm3

benzollal mostuk. A vizes oldatot csökkentett nyomáson szárazra párolva, 1,9 g (49%) barna színű maradékot kaptunk. Az infravörös színkép (Nujol) 1770 és 1660—1700 cm-^nél erős elnyelést mutatott. C. 7- [(p-aminometilfeniltio)-acetilamino] --3(-piridiniummetil)-cef-3-em-4-karboxilát előállítása A 2,2 g (0,0039 mól) mennyiségű, BOC-csoporttal védett cefalosporint 0 C° hőmérsékleten, keverés közben, adagonként adtuk 15 cm3

trifluorecetsavhoz. A reakciókeveréket 2 órán át 0 C°-on tartottuk, majd étert adtunk hozzá. A kivált halványsárga színű 1,7 g mennyiségű szilárd anyagot szűréssel elkülönítettük, éterrel mostuk és 30 cm3

vízben oldottuk. Miután szűréssel eltávolítottuk a kis mennyiségben kivált oldhatatlan anyagot, az oldat pH-ját híg ammóniumhidroxid oldattal 7,2-re állítottuk be. Az elegyet ezután derítőszénnel kezeltük, „Celit"-en szűrtük és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A szilárd maradékot két ízben 20—20 cm3

és egyízben 10 cm3

metilalkohol adagokkal extraháltuk. Az eközben kis mennyiségben kivált oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk. Az egyesített metilalkoholos oldatokat 75 cm3

éterrel kezeltük. A kivált halványbarna színű csapadékot 2x20 cm3

metilénkloriddal, majd éterrel mostuk és vákuumban foszforpentoxidon szárítottuk. 0,73 g (41%) mennyiségű anyagot kaptunk. Az infravörös színkép (Nujol) tartalmazta az 1775, 1675 és 1610 cm-^nél várt, a béta-laktámnak, amidkarbonilnak, illetve karboxilátnak tulajdonított elnyelési sávokat. A magrezonancia színkép ugyancsak összhangban állott a feltételezett szerkezettel. A vékonyréteg kromatogram csupán egyetlen alkotó jelenlétét mutatta ki és ennek alapján, valamint a színképelemzés adatai alapján az anyag tisztasága legalább 85%-osra volt értékelhető Az. „Amberlite LA—1" gyanta másodrendű aminők keveréke, amelyben mindegyik másodrendű amin képlete CH3

—C(CH

2

)

2

—CH

2

C(CH

2

)

2

—CH

2

—CH= Rí I = CH—CH2—NH—C—R

2 I R3 10 A fenti általános képletben az Rj, R2

, R3 helyettesítők mindegyike 11—14 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogén gyök. E különleges másodrendű amin keverék, amelyet némelykor „Li-5 quid Amine Mixture No. I" (I. sz. cseppfolyós aminkeverék) néven említenek, tiszta, borostyánszínű folyadék, a következő fizikai jellemzőkkel: viszkozitás 25 C°-on: 70 cps; fajsúly 20 C°-on: 0,845; törésmutató 25 C°-on: 1,467; for-10 ráspontelemzés 10 mm nyomáson: 160 C°-ig 74%, 220 C° fölött 17% desztillál át. 5. példa 15 7- [(o-aminometilf eniltio)-acetilamino] -cef alosporánsav előállítása E cefalosporint a XII képletsorral vázolt reakciósorozattal állítottuk elő. 20 o-merkaptobenzilalkohol előállítása 154,0 g (1,0 mól) tioszalicilsav 1 liter vízmentes éter és 250 cm3

tetrahidrofurán elegyében 25 készített oldatát 2 óra leforgása alatt cseppenként adtuk hozzá 42,0 g (1,1 mól) litium-alumíniumhidrid 1 liter vízmentes éterben készített kevert szuszpenziójához. Az adagolás befejeztével a reakciókeveréket további 4 órán át vissza-30 folyató hűtő alkalmazásával hevítettük, majd egy éjszakán át állni hagytuk. Miután kis manynyiségű etilacetát hozzáadásáal elbontottuk a litium-alumíniumhidrid feleslegét, a keveréket 1500 cm3

jégen hűtött 3n sósavoldatba öntöttük 35 és 30 percig kevertük. Elválasztottuk a rétegeket és a vizes fázist két, egyenként 200 cm3

térfogatú etilacetát adaggal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítottuk, bepároltuk és desztilláltuk, amikoris 105,0 g (75%) terméket 40 kaptunk. F. p. = 94—96 C° (0,2 mm), o. p. — 30—32 C'°. A megfelelő irodalmi jellemzők: F. p. = 85 C° (IO-3

mm), o. p. = 30—31 C

8

(R. Grice és L. N. Owen J. Chem. Soc, 1947 (1963). A desztillációs maradék a kiindulási tioszalicilsavból 45 állott (28,0 g). Metil-(o-hidroximetilfeniltio)-acetát előállítása 91,7 g (0,655 mól) o-merkaptobenzilalkoholt ad-50 tunk 15,1 g (0,655 gramatomsúly) nátriumból 500 cm3 metilalkoholban készített nátriummetoxid oldathoz, majd az így kapott oldathoz cseppenként adtuk hozzá 71,1 g (0,655 mól) metilklóracetát 100 cm3

metilalkoholban készített oldatát. 55 A reakciókeveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk, majd lehűtöttük és szűrtük. A szűrletet bepároltuk és a maradékot éterrel vettük fel. Az éteres oldatot vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk; 128,0 g (92%) 60 nyersterméket kaptunk, amely közvetlenül felhasználható volt a következő lépésben. Kis léptékben végrehajtott reakció során ezt a terméket desztillálással tisztítva, 84%-os kitermeléssel színtelen folyadékot kaptunk, amely 0,2 Hg mm 65 nyomáson 136—138 C° forrásponttal rendelke-