161711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású szintétikus vegyületek [6-(aminofeniltio-acetilamino)- cefalosporinok] előállítására
161711 21 zett. Az infravörös színkép 3600—3200 cm -Miéi tartalmazta a hidroxil-csoport jellemző elnyelési sávját, 3725 cm-1 -nél pedig karbonil-sávot mutatott. Metil-(o-klórmetilfeniltio)-acetát előállítása 128,0 g (0,604 mól) nyers metil-(o-hidroximetilfeniltio)-acetátot 0 C° hőmérsékleten 250 cm3 tionilkloriddal kezeltünk. A keveréket 30 percig 0 C°-on, majd további 30 percig szobahőmérsékleten tartottuk. Eltávolítottuk a tionilklorid feleslegét és a maradékot vákuumban desztillálva 95,5 g (69%) sárgaszínű, 0,1 Hg mm nyomáson 127—130 C°-on forró folyadékot kaptunk. o-klórmetilfeniltio-ecetsav előállítása 113,9 g (0,493 mól) metil o-klórmetilfeniltio-ecetsavat feloldottunk 1 liter ecetsav és 550 cm3 6n sósavoldat elegyében és az így kapott oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten hagytuk állni. A reakciókeveréket ezután eredeti térfogatának körülbelül felére pároltuk be, 200 cm3 vízzel hígítottuk, majd lehűtöttük és szűrtük. A keletkezett szilárd anyagot jeges vízzel mostuk, szárítottuk és 1:2 arányú etilacetát-n-hexán oldószerelegyből átkristályosítottuk. 116—118 C°on olvadó fehér tűs kristályok alakjában 84,4 g (80%) terméket kaptunk. A kloroformban felvett mágneses magrezonancia színkép T —1,3-nál széles szingletet (CO2H), T 2,3—2,7-nél multipletet (fenil-protonok), T 5,16-nál (—CH2 C1) és 6,32-nál (—S—CH2—) pedig szingleteket tartalmazott. A vonalak integrált területviszonya 1:4:2:2 volt. o-aminometilfeniltio-ecetsav előállítása 84,8 g (0,392 mól) o-klórmetilfeniltio-ecetsavat keverés közben gyorsan adtunk hozzá 1 lier jéggel hűtött ammóniumhidroxidhoz. A keveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten hagytuk állni, majd szárazra pároltuk. A szilárd maradékot 200 cm3 metilalkohollal kezeltük, hűtöttük és szűrtük. A szilárd anyagot metilalkohollal mostuk és szárítottuk. Ily módon 39,1 g fehérszínű szilárd anyagot kaptunk, amelynek olvadáspontja 182—186 C° volt (boml.). A szűrletet ismét szárazra párolva és a maradékot 100 cm3 metilalkohollal kezelve és az előző műveletet pontosan ismételve, újabb termékmennyiséget kaptunk (16,9 g), amelynek olvadáspontja 182— 190 C° volt (boml.). Az összes kitermelés 56,0 g (73%) volt. Az infravörös színkép (Nujol) 1550 cm-1 közelében tartalmazta az aminosav jellegzetes elnyelési sávját. A trifluorecetsavban felvett mágneses magrezonancia színkép 2,2—2,7-22 [o-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-feniltio]-ecetsav előállítása 19,7 g (0,10 mól) o-aminometilfeniltio-ecetsav 5 és 24,2 g (0,24 mól) trietilamin 200 cm3 vízben készített, kevert és jéggel hűtött oldatához hozzáadtunk 17,2 g (0,12 mól) terc.-butoxikarbonilazid 100 cm3 tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 10 órán keresztül kevertük, majd a tetrahidrofurán eltávolítása céljából csökkentett nyomáson bepároltuk. A vizes oldatot két ízben éterrel mostuk, 150 m3 éterrel kivonatoltuk, jégben hűtöttük és 3n sósavoldattal pH = 2,5-ig savanyítottuk. A ke-15 véreket ezután szűrtük és az oldhatatlan fehérszínű anyagot etilacetáttal mostuk. Elválasztottuk az egyesített szűrlet és mosóoldatok fázisait és a szervés fázist szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után 17,4 g (59%) olajos maradékot kap-20 tunk, amely lehűléskor lassan kristályosodott. O. p. = 64—69 C° (hideg éterrel végrehajtott mosás után). Az olajat további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben. 25 7-/[o-(terc.-butoxikarbomlaminometil)-feniltio] -acetilamino/-cef alosporánsav-káliumsó előállítása 12,2 g (0,059 mól) N,N' diciklohexilkarbodiimi-30 det egyszerre adtunk hozzá 17,4 g (0,059 mól) [o-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-feniltio]-ecetsav és 10,9 g (0,059 mól) 2,4-dinitrofenol 120 cm3 etilacetátban készített, jéggel hűtött oldatához. A reakciókeveréket 1 órán át szobahőmér-35 sékleten hagytuk állni, kiszűrtük a kivált N,N'-diciklohexilkarbamidot és a szűrletből eltávolítottuk az oldószert. Az aktivált észter sűrűnfolyó, sárgaszínű olaj alakjában maradt vissza. A nyers aktivált észterhez jéghűtés közben adtuk 40 hozzá 16,0 g (0,059 mól) 7-aminocefalosporánsav és 12,1 g (0,12 mól) trietilamin 120 cm3 metilénkloridban készített oldatát és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagytuk. Az eközben kis mennyiségben kivált oldha-45 tatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk, majd a szűrlethez étert adtunk. A kivált, sűrűnfolyó olajat két ízben újból oldottuk 75 cm3 metilénkloridban, és kicsaptuk 250 cm3 éterrel, majd 75 cm3 metilalkoholban oldottuk fel. Az így kapott 50 oldathoz 25 cm3 2,4 mólos n-butilalkoholos kálium-2-etilhexanoát oldatot adtunk. 200 cm3 éter hozzáadása után a kivált sárgaszínű szilárd anyagot szűrtük, éterrel gondosan kimostuk és vákuumban foszforpentoxidon szárítottuk. A ki-55 termelés 28,2 g (80%) volt. Az infravörös és mágneses magrezonancia színképek összhangban állottak a feltételezett szerkezettel. Az, anyag tisztaságát a kapott adatok alapján 75%-osra értékeltük. nél multipletet (fenil-protonok és —NH3), T 5,27- 60 nél kvartetet (—CH2—NH3; a kapcsolódások állandóak, J = 5,5 Hz) és T 5,97-nél szingletet (—S—CH2 —) tartalmazott, 7:2:2 integrált területviszonnyal. 7- [(o-aminometilf eniltio)-acetilamino] -cef alosporánsav előállítása A BOC-csoporttal védett cefalosporin-kálium-65 sóból 23,6 g mennyiséget (0,040 mól) feloldot-11
