161711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású szintétikus vegyületek [6-(aminofeniltio-acetilamino)- cefalosporinok] előállítására
161711 27 • " 28 cseréltük ki. Az eljárást a XV képlet-sorral vázolt reakcióséma szemlélteti. 11. példa m-aminometilfeniltio-ecetsav előállítása A m-aminometilfeniltio-acetsav m-aminobenzoesavból az A-reakciósémában (XVI) vázolt reakciósor szerint állítottuk elő. A szintézis első lépését, amelyben a m-aminobenzoesav diazóniumsóját kálium-etilxantáttal reagáltatjuk, R. Grice és L. N. Owen írták le (J. Chem. Soc, 1947 (1963). Az aminosavat terc.-butoxikarbonilaziddal reagáltatva a BOC-csoporttal védett aminosavat kaptuk, amelyet a B-reakciósémában vázolt módon, aktivált észteren keresztül a 7-/[m-(tercbutoxikarbonilaminometil)-feniltio]-acetilamino/-cefalosporánsav-káliumsóvá alakíthattunk át. A BOC-védőcsoportot hideg trifluorecetsavas kezeléssel eltávolítva, majd a trifluoracetát só vizes oldatának pH-ját 5,0—5,5-re beállítva 7- [(m-aminometilf eniltio)-acetilamino] --cefalosporánsavat kaptunk (B-reakcióvázlat, XVII képletsor), amelyet azután oly módon alakítottunk át a klórhidrát sóvá, hogy a metilalkoholos szuszpenziót a lehető legkisebb mennyiségű tömény sósavval kezeltük, majd az elegyhez étert adtunk. m-merkaptobenzoesav előállítása 2,1 g (0,35 mól) inátriumnitrát 100 cm3 vízben készített oldatát 0 C° hőmérsékleten cseppenként adtuk hozzá 48,0 g (0,35 mól) m-aminobenzoesav 360 cm3 2n sósavoldatban készített, kevert szuszpenziójához. Az adagolás befejeztével a reakciókeveréket további 30 percig 0 C°-on tartottuk, majd 5 perc alatt 60,0 g (0,375 mól) káliumetilxantát 200 cm3 vízben készült oldatát adtuk hozzá bőséges gázfejlődés kíséretében. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagytuk állni. A keletkezett sárga, szilárd anyagot szűrtük, vízzel mostuk és gőzfürdőn 1 órán át 250 cm3 4n vizes nátriumhidroxid oldattal melegítettük. Az oldatot lehűtöttük és tömény sósavval savanyítottuk. A kivált csapadékot 300 cm3 etilacetáttal oldottuk, majd az így kapott oldatot vízzel mostuk és szárítottuk. Az oldószert eltávolítva és a szilárd maradékot hideg n-hexánnal mosva 51,9 g (96%) szürkésszínű, 132—136 C°-on olvadó szilárd terméket kaptunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használtunk fel. A termék irodalomban említett olvadáspontja 146—147 C° (S. Smiles és J. Stewart, J. Chem. Soc, 119, 1792 [1921]). m-merkaptobenzilalkohol előállítása 60,4 g (0,392 mól) m-merkaptobenzoesav 400 cm3 vízmentes éterben készített oldatát cseppenként olyan sebességgel adtuk hozzá 22,3 g (0,588 mól) litium-alumínium-hidrid 400 cm3 vízmentes éterben készült kevert szuszpenziójához, hogy az a visszafolyást külső hő alkalmazása nélkül tartsa fenn. Az adagolás befejeztével 5 (kb. 30 perc alatt) a reakciókeveréket visszafolyatás közben további 4 órán keresztül forraltuk. A litium-alumínium-hidrid feleslegét kevés etilacetát óvatos adagolásával bontottuk el. A reakciókeveréket ezután 700 cm3 jéggel hűtött 10 2n sósavban öntöttük és a keletkezett keveréket 30 percig kevertük. Elválasztottuk a rétegeket és a vizes fázist kétszer, egyenként 150 cm3 mennyiségű etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátriumhid-15 rokarbonát oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot vákuumban desztillálva színtelen, 0,1 Hg mm nyomáson 94—96 C° forráspontú folyadék alakjában 32,1 g (58%) terméket kaptunk. A termék irodalmi forráspontja 20 (10-4 mm-es) (R. Grice és L. N. Owen, J. Chem. Soc, 1947 [1963]). Metil-(m-hidroximetilfeniltio)-acetát előállítása 25 30,8 g (0,22 mól) m-merkaptobenzilalkoholt 5,1 g (0,22 gramatom) nátriumból 200 cm3 metilal• kohóiban készített nátriummetoxid oldathoz adtuk, majd ehhez az oldathoz még hozzácsepeg-30 tettünk 23,9 g (0,22 mól) metilklóracetát 25 cm3 metilalkoholos oldatát. A reakciókeveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk, majd lehűtöttük és szűrtük. A szűrletet bepároltuk és a maradékot éterrel felvettük. Az 35 éteres oldatot vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. 42,2 g (90%) nyersterméket kaptunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül, közvetlenül használtunk fel. 40 Metil m-klórmetilfeniltio-acetát előállítása A megelőző lépésben kapott 42,2 g (0,20 mól) nyers metil m-hidroximetilfeniltio-acetátot 0 C° hőmérsékleten óvatosan kezeltük 50 cm3 tionil-45 kloriddal. A reakció pillanatszerűen ment végbe. A tionilklorid feleslegét eltávolítva, és a maradékot vákuumban desztillálva 40,7 g (88%) halványsárga színű, 0,2 Hgmm nyomáson 132—136 C° forráspontú folyadékot kaptunk. 50 m-klórmetilfeniltio-ecetsav előállítása 40,7 g (0,171 mól) metil m-klórmetilfeniltio-acetátot feloldottunk 400 cm3 ecetsav és 200 cm 3 55 6n sósav elegyében. Az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten hagytuk állni, majd azt az eredeti térfogatának közelítőleg felére pároltuk be, 100 cm3 vízzel hígítottuk, hűtöttük és szűrtük. A leszűrt csapadékot jeges vízzel mostuk, szá-60 rítottuk és 1:2 arányú etilacetát-n-hexán oldószerelegyből átkristályosítottuk. 79—82 C°-on olvadó fehér tűr kristályok alakjában 27,3 g (74%) terméket kaptunk. Az infravörös színkép (Nujol) 1695 cm~*-nél tartalmazott karbonil-sávot. A 65 CDCl3-ban felvett mágneses magrezonancia szín-14
