161711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású szintétikus vegyületek [6-(aminofeniltio-acetilamino)- cefalosporinok] előállítására
29 161711 30 kép a T-l,0-nál (C02 H), 2,64-nél és 2,76-nál (fenil-protonok), 5,52-nél (—CH2 C1) és 6,37-nél (—S—CH2 —) jelentkező szingletekből állott, 1:1:3:2:2 integrált területarányokkal. m-aminometilfeniltio-ecetsav előállítása 13,4 g (0,062 mól) m-klórmetilfeniltio-ecetsavat ,130 cm3 jéggel hűtött tömény ammóniumhidroxidban oldottunk. Az oldatot szobahőmérsékleten hagytuk állni 19 órán át, majd szárazra pároltuk. A szilárd maradékot 50 cm3 metilalkohollal kezeltük, hűtöttük és szűrtük. A kapott szilárd anyagot gondosan kimostuk metilalkohollal és szárítottuk. 6,0 g-os (49%) kitermeléssel 197—200 C°-on olvadó (boml.) fehér szilárd terméket kaptunk. Az infravörös színképelemzés (Nujol) az 1550 cm-1 közelében mutatta az aminosav jellemző elnyelését. A trifluorecetsavban felvett mágneses magrezonancia színkép a T 2,1—3,3-nál multipletet (fenil-protonok és © © —NH3 ), T 5,62-nél kvartetet (—CH2 —NH 3 ; kapcsolódások állandók, J '= 6 Hz) és r 6,21-nél színgletet (—SCH2—) tartalmazott 7:2:2 integrált területviszonnyal. [m-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-feniltio]-ecetsav előállítása 4,7 g (0,024 mól) m-aminometilfeniltio-ecetsav és 5,5 g (0,054 mól) trietilamin 50 cm3 vízben készített, kevert, és jéggel hűtött oldatához egy adagban adtuk hozzá 4,3 g (0,030 mól) terc.-butoxikarbonilazid 40 cm3 tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 órán át kevertük, majd két ízben, egyenként 75 cm3 éterrel kivonatoltuk. A vizes oldatra 75 cm3 friss étert rétegeztünk, jégen hűtöttük, majd keverés közben- 3n sósavoldattal pH = 2,5-ig savanyítottuk. Az éteres fázist szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után színtelen viszkózus olaj alakjában 5,3 g mennyiségben (75%) kaptuk meg a BOC-aminosavat. A tiszta olaj infravörös színképe 3350 cm-i-nél NH-sávot, 1700 cm_1 -nél erős és széles karbonil-sávot tartalmazott. 7-/[m-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-feniltio] -acetilamino/-cef alosporánsav-káliumsó előállítása 3,7 g (0,0178 mól) N,N'-diciklohexilkarbodiimidet egyszerre adtunk hozzá 5,3 g (0,0178 mól) [m-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-f eniltio] --ecetsav és 3,3 g (0,0178 mól) 2,4-dinitrofenol 30 cm3 etilacetátban készített, jéggel hűtött oldatához. A keveréket szobahőmérsékleten hagytuk állni 45 percig, majd az N,N'-diciklohexilkarbamidot kiszűrve és az oldószert a szűrletből eltávolítva, sűrűnfolyó, sárgaszínű olaj alakjában maradt vissza az aktivált észter. A nyers aktivált észterhez jéghűtés közben adtuk hozzá 4,8 g (0,0178 mól) 7-aminocefalosporánsav és 3,6 g (0,0356 mól) trietilamin 35 cm3 metilénkloridban készített oldatát és a reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten hagytuk állni. A közben kivált kismennyiségű, oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítva, a szűrlethez étert adtunk. Az ola-5 jos csapadékot két ízben ismételten oldottuk 15 cm3 metilénkloridban és csaptuk ki 150 cm 3 éterrel, majd 30 cm3 metilalkoholban oldottuk, az oldathoz 8 cm3 2,4 mólos n-butilalkoholos kálium-2-etilhexanoát oldatot, majd ezt követően 10 200 cm3 étert adtunk. A kivált sárgaszínű, szilárd anyagot szűréssel különítettük el, éterrel mostuk és vákuumban foszforpentoxidon szárítottuk. A kitermelés 8,6 g (82%) volt. Az infravörös színkép (Nujol) erős elnyelési sávokat tar-15 talmazott 3250 (NH), 1750 (béta-laktám-karbonil), 1680 (terc.-butoxi-karbonil), 1650 (amidkarbonil) és 1600 cm-i-nél (karboxilát). A vékonyréteg kromatográfia csak egyetlen összetevő jelenlétét mutatta. Ennek alapján, valamint az in-20 fravörös színkép adataiból következtetve a termék tisztaságát legalább 90%-osnak értékelhettük. 25 7- [(m-aminometilf eniltio)-acetilamino] --cefalosporánsav előállítása 8,6 g (0,0146 mól) 7-/[m-(terc.-butoxikarbonilamino-metil)-feniltio]-acetilamino/-30 -cefalosporánsav-káliumsó 75 cm3 vízben készített jéggel hűtött oldatát 75 cm3 etilacetáttal ráztuk ki és 3n sósavoldattal pH = 2,5-ig savanyítottuk. Elválasztottuk a fázisokat, és a vizes fázist további 50 cm3 mennyiségű etilacetáttal extra-35 háltuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat szárítottuk és szárazra pároltuk. A 8,1 g mennyiségű maradék habot jégen hűtöttük és 30 cm3 trifluorecetsavval kezeltük. Az oldatot 1 órán át 0 C° hőmérsékleten tartottuk, majd 150 cm3 étert 40 adtunk hozzá. A kivált halványsárga színű csapadékot szűréssel elkülönítettük, éterrel mostuk és vákuumban, foszforpentoxidon szárítottuk. Az így kapott 7,6 g mennyiségű trifluoracetát sót 50 cm3 vízzel kezeltük és a kis mennyiség-45 ben kivált, oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet jégen hűtöttük, és pH-ját híg ammóniumhidroxid oldattal 4,5-re állítottuk be. A termék gyorsan csapódott ki. A csapadékot az előzetesen 30 percig 0 C° hőmérsékleten 50 tartott oldatból szűréssel különítettük el. A halványsárga színű szilárd anyagot rendre jeges vízzel, metilalkohollal és éterrel mostuk, végül vákuumban foszforpentoxidon szárítottuk. A kitermelés 3,9 g (60%) volt. Az infravörös színkép 55 (Nujol) 1755, 1735 és 1655 cm-i-nél tartalmazott elnyelési sávokat, amelyek a béta-laktám-karbonilnak, az acetoxikarbonilnak, illetve az amid-karbonilnak feleltek meg. A trifluorecetsavban felvett mágneses magrezonancia színkép ugyan-60 csak teljes mértékben igazolta a vegyületnek tulajdonított szerkezetet. A vékonyrétegkromatográfia tanúbizonysága szerint csupán egyetlen alkotó volt jelen. Ennek alapján, valamint a színképelemzés adatainak megfelelően a termék 65 tisztasága legalább 90%-os volt. 15
