161704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsavszármazékok előállítására

161704 11 12 hőmérséklet és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű hidroxi-vegyületeket 3- /H (ß- — <í csoport) oxidálószerekkel, ill. dehid\OH rálószerekkel reagáltatva, az irodalomban részletesen ismertetett körülmények között a megfelelő 3-oxopirrolidino-, ill. 3-oxopiperidino-vegyületekké alakíthatjuk. Oxidálószerként előnyösen szerves oldószer, pl. dimetílformamid vagy jégecet jelenlétében krómtioxidot alkalmazunk, vagy az oxidációt dimetilszulfoxid és diciklohexil-karbodiimid elegyével végezhetjük. Az utóbbi reakciót adott esetben oldószer, pl. benzol, vagy toluol jelenlétében hajtjuk végre. Az (I) általános képletű oxo-vegyületeket (R3 = =Ó) ismert módon, megfelelő redukálószerekkel, előnyösen komplex fémhidridekkel reagáltatva a megfelelő 3-hidroxi-pirrolidino-, illetve • 3-hidroxi-piperidino-vegyületekké alakíthatjuk. A reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a reakció során a Z csoport ne szenvedjen változást, így pl. ha redukálószerként nátriumbórhidridet alkalmazunk, a reakciót metanolos közegben, adott esetben alumíniumklorid vagy lítiumbromid jelenlétében hajtjuk végr re. A reakciót célszerűen közömbös oldószer, pl. rövidszénláncú alkohol, éter, tetrahidrofurán vagy etilénglikol-dimetiléter jelenlétében végezzük. A reakció teljessé tétele érdekében a reakcióelegyet forraljuk. A képződött fémkomplexek bontását ismert módszerekkel, pl. vizes ammóniumklorid-oldat alkalmazásával végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket savakkal reagáltatva savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez olyan savakat használunk fel, amelyek gyógyászatilag alkalmazható sókat képeznek, így pl. a reakcióban szerves vagy szervetlen savakat, pl. alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy vagy több-bázisú karbonsavakat vagy szulfonsavakat — pl. hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietilecetsavat, oxálsavat, maionsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, aminokarbonsavakat, szulfaminsavat, benzoesavat, szalicilsavat, fenilpropionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, /J-hidroxi-etánszulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavat, -továbbá kénsavat, salétromsavat, halogénhidrogénsavakat, így sósavat vagy brómhidrogénsavat, vagy foszforsavakat, így ortofoszforsavat alkalmazhatunk. A Z helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket bázisokkal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható fémsóikká ill. ammóniumsóikká alakíthatjuk. Előnyösen nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsókat, továbbá szubsztituált ammóniumsókat, pl. dimetilammóniuim-, dietilammónium-, monoetanolammónium-, dietanolammónium-, trietanolamimónium-, ciklohexilammónium-, diciklohexilammónium- és difenil-etiléndiammónium-sókat állítunk élő. Az (I) általános képletű vegyületek savaddí-5 ciós sóiból erős bázissal, pl. nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, nátriulmkarbonáttal, vagy káliumkarbonáttal szabadíthatjuk fel a megfelelő (I) általános képletű bázist. Az (I) általános képletű vegyületek fémsóit, ill. ammóniumsóit 10 erős savakkal, előnyösen ásványi savakkal, így sósavval vagy kénsavval alakíthatjuk át a megfelelő (I) általános képletű karbonsavakká. Az egy aszimmetriacentrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek rendszerint racém 15 elegyek formájában képződnek. A két aszimmet- -riacentrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a szintézis során rendszerint két racemátból álló elegy formájában képződnek; az egyes racemátokat önmagában ismert módsze-20 rekkel, pl. megfelelő oldószerrel végzett többszöri átkrístályosítással különíthetjük el. A racemátokat az irodalomban ismertetett módszerekkel választhatjuk szét a tiszta optikai izomerekre. Egyes racém elegyek elegykristá-25 lyok helyett eutektikus elegyek formájában válnak ki, és az eutektikus elegyekből elkülöníthetők az egyes izomerek. Ezekben az esetekben az izomereket szelektív kicsapással is elválaszthatjuk egymástól. Az optikai izomerek elválasztá-30 sát az esetek túlnyomó többségében kémiai úton végezzük úgy, hogy a racém elegyet optikailag aktív vegyülettel reagáltatjuk, és a kapott diasztereomer vegyületeket elkülönítjük egymástól. Az (I) általános képletű vegyületek kar-35 boxil-csoportjához optikailag aktív bázist, aminő-csoportjához optikailag aktív savat kapcsolhatunk. Az (I) általános képletű vegyületekből pl. optikailag aktív aminokkal, így kininnel, chinchonidinnel, brucinnal, cinehoninnal, hidroxihid-40 rindaminnal, morfinnal, 1-fenil-etilaminnal, 1--naftil-etilaminnal, fenil-oxi-naftil-metilaminnal, kinidinnel, sztrichninnel, bázikus aminosavakkal, pl. lizinnel, argininnel, aminosavészterekkel, vagy optikailag aktív savakkal, így (+)-45 és (—)-borkősawal, dibenzoil-(+)-és -(—)-borkősavval, diacetil-(+)- és (—)-borkősavval, kámforsavval, /?-kámforszulfonsavval, (—) — és (+) -2-fenil-vajsawal, (+)- és (—)-dinitrodifénsavval vagy (+)- és (—)-tejsavval képezhetünk dia-50 sztereomer sópárt. A Z helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből optikailag aktív alkoholokkal, pl. borneollal, mentollal, oktán-2-ollal stb. diasztereomer észter-párt képezhetünk. A diasztereomer sókat, 55 ül. észtereket eltérő oldódási sajátságaik alapján szelektív kristályosítással választhatjuk el egymástól. Rendszerint úgy járunk el, hogy az egyik izomert állítjuk elő kristályos formában, és a másik izomert az anyalúgból feldolgozásá-60 val különítjük el. Az (Ic) általános képletű hidroxisavak és az (la) általános képletű hidroxi észterek (Z= —COOR4

) optikai izomerjeinek elválasztása során úgy is eljárhatunk, hogy az (la), ill. (Ic) 65 általános képletű vegyületeket a korábbiakban 6