161704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsavszármazékok előállítására

13 161704 14 említett optikailag aktív savakkal észteresítjük, majd a kapott diasztereomer észtereket eltérő oldódási sajátságaik alapján elkülönítjük egymástól. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket a tiszta diasztereomer vegyületek elszappanosításával állíthatjuk elő. Eljárhatunk úgy is, hogy első lépésben a vegyületeket ftálsav- vagy borostyánkősavanhidriddel reagáltatjuk, és az így kapott savanyú ftálsav-, ill. borostyánkősavésztereket reagáltatjuk a korábbiakban felsorolt, optikailag aktív bázisokkal. A kapott diasztereomer vegyületekből ismert módon szabadítjuk fel az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket. Az (Id) általános képletű ketosavakat és az (Ib) általános képletű ketoésztereket optikailag aktív keton-reagensekkel, pl. mentilhidrazinnal vagy mentilszemikarbaziddal reagáltatjuk, a kapott diasztereomer hidrazon, ill. szemikarbazön-vegyületeket egymástól elkülönítjük, és ismert módon felszabadítjuk az optikailag aktív vegyületet. A racemátokat, ill. racemät-elegyeket egy különösen előnyös módszer szerint kromatográfiás úton választjuk szét a tiszta optikai izomerekre. Az utóbbi eljárás során optikailag aktív hordozóanyagokat, pl. borkősavat, keményítőt, nádcukrot, cellulózt vagy acetilezett cellulózszármazékokat, és optikailag inaktív és/vagy optikailag aktív eluálószereket alkalmazunk, vagy a kromatografálást optikailag inaktív hordozóanyagon, pl. kovasavgélen vagy alumíniumoxidon végezzük, azonban optikailag aktív eluálószert használunk fel. Az optikai izomereket biológiai úton, szelektív, enzimes reakciók alkalmazásával is elválaszthatjuk egymástól. Így pl. a Z helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű racém vegyületeket aszimmetrikus oxidáz vagy adott esetben aszimmetrikus dekarboxiláz hatásának tesszük ki, amely az egyik optikai izomert oxidálja vagy dekarboxilezi, míg a másik optikai izomer változatlan marad. A racém elegyek reakcióképes savszármazékait továbbá előnyösen hidrolázok felhasználásával alakíthatjuk át a tiszta optikai izomerekké. Így pl. a Z helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek észtereit vagy amidjait olyan hidrolázokkal kezeljük, amely az egyik optikai izomert elszappan.osítja, míg a másik optikai izomer változatlan marad. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket természetesen úgy is előállíthatjuk, hogy a korábbiakban ismertétett eljárások során optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk fel. A találmány szerinti eljárássál előállítható (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban elsősorban gyulladásgáltó, lázcsökkentő és fájdalomcsillapító hatású gyógyszerekként kerülhetnek felhasználásra. Ilyen irányú hatásaikban ezek az új vegyületek általában elérik a jelenleg elsőrangú ilyen hatású gyógyszerként alkalmazott indometacin — l-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-mdol-3-il-ecetsav — hatását, toxikusságuk azonban sokszorosan kisebb, ami az is-10 15 mert nagyhatású gyulladásgátlószerek közismerten jelentős toxikusságára való tekintettel nagyon lényeges gyakorlati előnyt jelent. Az alábbi táblázatban összehasonlításul megadjuk három, a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületnek az ismert Newbould-féle adjuváns-arthritis-kísérletben patkányon mutatott farmakológiai értékeit, valamint az egyes vegyületek LDso-értékét, az indometacinhoz hasonlóan. A táblázatban szereplő értékek az alábbi, találmányunk szerinti vegyületekre vonatkoznak: A = 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsav, a 179—181 C°-on olvadó racemát; 20 B = 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsav, a 143—147 C°-on olvadó racemát; C =• 2-[3-bróm-4-(3-hidroxi-piperidino)-25 -fenilj-propionsav, op. 182—184 C° (zsugorodás 165 C°-tól). 30 35 55 60 Adj .-arthritis-teszt, CD *£ -p CS OJÖ 91 40 A indometacin —72,6 —69,4 —76,4 —78,6 550 50 B indometacin —53,2 —72,6 —51,5 —78,6 850 50 45 C indometacin —54,7 —69,4 —66,5 —78,6 1000 50 Gyógyászati felhasználás céljaira a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket szilárd, folyékony és/vagy félig szilárd gyógyászati hordozóanyagokkal elegyítve humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként parenterálisan, enterálisan vagy helyi kezelésre felhasználható, a hatóanyagokkal szemben közömbös, szerves vagy szervetlen anyagokat, pl. vizet, növényi olajokat, benzilalkoholokat, polietilénglikolokat, zselatint, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, vazelint, koleszterint alkalmazhatunk. Parenterális alkalmazás céljára előnyösen oldatokat — célszerűen olajos vagy vizes oldatokat —, továbbá szuszpenziókat, emulziókat 65 vagy implantációs készítményeket állítunk elő. 7