161691. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino- béta-(N-szubsztituált-tiokarbamoiltio) -propionsavak előállítására
161691 ségesnek bizonyult az a nagyüzemi előállítás során nagyon egyszerűen megvalósítható rendszabály, hogy a reakciót csaknem semleges pH-tartományban kell végrehajtani. Ha a ciszteint például a baktériumok és gombák ellen különösen hatásos benzilmustárolajjal kapcsoljuk, akkor a találmány szerinti alább részletesen leírt előállítási eljárás során reakciótermékként C6 H 5 —CH 2 —NH—C—S—CH 2 —CH—COOH II ! S NH2 képletű a-amino-/?-(N-benzil-tiokarbamoiltio)-propionsav, tehát äz N-benzil-(a-aminopropionsav) ditiokarbaminsavésztere keletkezik. Ez a 187—190 °C-on olvadó észter fehér porszerű anyag, jelentéktelen, a ditiovegyületekre jellemző szaggal. Vízben rosszul, híg sósavban jobban oldódik, savas közegben állandó, lúgos közegben ellenben hidrolitikusan hasad a két 1:1 mólarányban jelenlevő komponensére, benzilmustárolajra és ciszteinre. Ezek a tulajdonságok előnyösek eltarthatóság, eltűrhetőség és perorális alkalmazhatóság szempontjából. A perorálisan bevett észter a gyomorban feloldódik, és eloszlik, de nem hasad, úgyhogy nem izgatja a gyomor nyálkahártyáját. Csak a duodenumba jutva indul meg a lúgosodás előrehaladtával, elsősorban 6,5 és 9,0 pH között a fokozatosan végbemenő hidrolitikus bomlás mustárolajra és ciszteinre. A mustárolaj a duodenumban és a felső vékonybélszakaszokban szívódik fel. Az észterhasadás közben egyenértékű mennyiségben felszabaduló cisztein a mustárolajhoz való affinitása miatt megbízható védelmet nyújt a bélnyálkahártya izgatása és a mustárolajnak a bélenzimekre gyakorolt káros hatása ellen. A cisztein jelenlétének ezekhez a mustárolaj-terápia gyakorlati alkalmazhatósága szempontjából jelentős előnyeihez járul még a ciszteinnek magának az általánosan előnyös hatása és az a további előny, hogy a mustárolajjá és ciszteinné bomló észterrel való gyógykezelésnél a mustárolaj végső kiválasztásához szükséges ciszteinről is gondoskodunk, és ezzel nagymértékben kiegyenúlyozott ciszteingazdálkodást biztosítunk. Az észter ciszteinkomponensének tehát az a döntő jelentősége, hogy hatásos adagolású mustárolajos gyógykezelést tesz lehetővé el nem tűrhetőség, mellékhatások és egyéb kockázat nélkül. Az észternek 8,3 pH-értékű mesterséges bélnedvben való hasítása során az elméleti benzilmustárolaj-mennyiségnek középértékben 66%-át találtuk, a 8,1 pH-jú termesztés bélnedvben 45%-ot. Ezek az értékek azonban nem felelnek meg az in vivo körülményeknek, mert a bélfalon a benzilmustárolaj könnyen áthatol, viszont egy üvegkészülék falán nem tud áthatolni. Az a tény, hogy egy kétórás állatkísérlet végén a bélben egyáltalán nem lehetett szabad benzilmustárolajat kimutatni, a teljes felszívódásra vall. Klinikailag az észtert naponta 3—4-szer beadott két 60—60 mg hatóanyagot tartalmazó _ drazsé alakjában eredményesen alkalmaztuk akut vagy krónikus pyelonephritis, cysto-pyelitis, cystitis, urethritis, epididymitis esetében és élesztőfertőzések ellen. Húgyútfertőzésben, krónikus és akut pyelo-JQ nephritisben és a férfi adnexek infekció által kísért különféle ártalmaiban szenvedő 340 betegen, ebből 50 gyerek és 60 bőrbeteg volt, végzett összehasonlító klinikai eltűrhetőségi vizsgálatok során kilenc vizsgáló egybehangzóan azt találta, 15 hogy az új vegyület lényegesen jobban tűrhető el, mint a tisztán, gyomornedvnek ellenálló kapszulákban beadott benzilmustárolaj, noha az egységadagot több mint kétszeresére, 14 mg-ról 32 mg-ra, növeltük. Több hétig naponta kétszer 1 20 drazsétól (gyermekeknek) négyszer < 2 drazséig (60—60 mg) terjedő adagokat adtunk be. 290 fertőzést baktériumok és 50 fertőzést élesztőgombák okoztak. A ciszteinnel való találmány szerinti kapcso-25 lásra különféle mustárolajok használhatók. Különösen széles antibakteriális és amellett antimikotikus hatásspektruma miatt előnyös a benzilmustárolaj . Alkalmasnak bizonyult azonban a fenil-, allil- és butilmustárolaj is. 30 A találmány szerinti eljárással készült új vegyületek perorálisan alkalmazva a felső bélszakaszon gyorsan és teljesen felszívódnak. A kiválasztás a veséken át történik, és a bevétel után 2—4 órával az adagnak több mint 50%-a a vize-35 íetben található. A koncentráció a vizeletben a bevétel után 4 órával a legnagyobb, az adagtól függően 30—200 /«g/ml vizelet. A vizeletben elérhető nagy hatóanyag-koncentráció miatt az új termékek urológiai antibiotikum szerepét töltik be, ugyanis a legkisebb gátló koncentrációjuk érzékeny baktériumokra 10—30 ^g/ml, sőt élesztőkre és gombákra 1—3 /*g/ml, tehát kisebb a vizeletben létrehozható koncentrációnál. Hatásspektrumuk rendkívül széles, kiterjed a húgyútiertőzéssel legelterjedtebb kiváltóira és élesztőkre és gombákra is. A hatás bakteriosztatikus, nagyobb koncentrációban baktericid. Kísérleti eredmények statisztikai értékelése szego rint a Staphylococcus fajokat is beleértve az előforduló összes fertőző csírafajta 89,4%-ára hatásosak, felülmúlva olyan antibiotikumokat, mint a klóramfenikol, tetraciklin, penicillin, továbbá a szulfonamidokat. Fontos körülmény, hogy az 55 új hatóanyagok gombák ellen is hatásosak. Például Candida fajok ellen a legkisebb gátló koncentráció 0,5—4 /«g/ml. Rezisztencia kifejlődése addig nem volt észlelhető. Klinikai vizsgálatok szerint 104—10 5 csíra/ml tartalmú reggeli vizega letet sikerült csíramentessé tenni a fent közölt adagolással. Az a-amino-/?- [(N-benziltiokarbamoil)-tio] --propionsav közepes letalis adagja (LD50) perorálisan egérre 600 mg/kg testsúly, míg a benzil-65 izotiocianáté 300 mg/kg testsúly. Napi 32 mg/kg 40 45
