161665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos 4-aril-piperazinoalkil-éterek előállítására

5 161665 6 Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyásati célokra előnyösen nem-toxikus savakkal épezett sóik formájában használjuk fel. A sóépzéshez pl. a következő szervetlen és szerves avakat használhatjuk fel: sósav, brómhidrogénav, jódhidrogénsav, foszforsav, kénsav, amidozulfonsav, metilkénsav, salétromsav, hangyasav, cetsav, propionsav, borostyánkősav, borkősav, jjsav, maionsav, fumársav, citromsav, almasav, yálkasav, benzoesav, szalicilsav, acetursav, emonsav, naftalin-l,5-diszulfonsav, aszkorbinsav, snilecetsav, p-amino-szalicilsav, hidroxietánzulfonsav, benzolszulfonsav, továbbá savas csoortokat tartalmazó műgyanták. Az.(I) általános képletű vegyületek és sóik érékes a-szimpatolitikus hatást fejtenek ki, és 1. szedatív, vérnyomáscsökkentő és értágító akivitással rendelkeznek. A vegyületek a-szimpatikolitikus hatását ten?ngerimalacok ondóhólyagán vizsgáltuk [J. (rügger, Helv. Physiol. Acta 3, 117 (1945)]. Megatároztuk azt a hatóanyag-mennyiséget, amely z izolált tengerimalac-ondóhólyagon az 1,3 g/ml mennyiségű adrenalinnal kiváltott összeúzódást 50%-ban gátolta. A találmány szerint lőállított 2-[3-/4-(o-tolil)-piperazino/-propoxi] -liridin-hidroklorid megfelelő dózisa 9,5 • 10-3 g/ml. Az ondóhólyag-vizsgálatban hasonló haást kifejtő, ismert szintetikus anyagokkal összeasonlítva a találmány szerint előállított vegyültek lényegesen jobb szedatív hatást fejtenek ki. L 2-[3-/4-(o-tolil)-piperazino/-propoxi]-piridinhidroklorid szedatív hatása különböző állatfaj o:on, így egéren, patkányon, tengerimalacon, fiacskán és kutyán már 10 mg/kg-os szubkután lózisban is jelentős volt. A vegyületek toxikus dózisa a hatásos dózis-IOZ viszonyítva igen magas. A 2-[3-/4-(o-tolil)piperazino/-propoxi] -piridin-hidroklorid egéren neghatározott LDso-értéke intravénás adagolás setén 30 mg/kg, szubkután adagolás esetén 450 ng/kg és orális adagolás esetén 180 mg/kg. A találmány szerint előállított vegyületeket armakodinamikai sajátságaik és viszonylag cse:ély toxicitásuk következtében a gyógyászatban )1. a sokk, migrén, magas vérnyomás, valamint i perifériás vérellátási zavarok kezelésére haszíálhatjuk fel. A gyógyászati készítményeket paenterálisan, vagy előnyösen orálisan, tabletták, Irazsék, pilulák vagy porok formájában adhatuk be. A gyógyászati készítményeket a gyógyzergyártásban általánosan alkalmazott hordozó>s segédanyagok, pl. keményítő, talkum, tejeucor, magnéziumsztearát, tragant stb. felhasznáásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör corlátozása nélkül az alábbi pédákban részletesen ismertetjük. 1. példa a) 2-[2-/4-(o-tolü)-piperazino/-etoxi]-piridin•hidroklorid 110 g l-(o-tolil)-4-/2-hidroxietil/-pipérazin 500 ml absz. xilollal készített oldatában forralás közben, 3 óra alatt 11,5 g nátriumot oldunk. Az elegybe ezután 15 perc alatt 79 g 2-bróm-piridin 150 ml xilollal készített oldatát csepegtetjük. Az 5 elegyet 5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml éterrel és 200 ml vízzel kezeljük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 3 X 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szer-10 ves oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 152 g szabad bázist kapunk. A terméket 500 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 237,5 ml 2 n sósavoldatot adunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot kb. 15 350 ml izopropanolból átkristályosítjuk. 90 g 2-[2-/4-(o-tolil)-piperazino/-etoxi]-piridin-hidrokloridot kapunk, o. p.: 180—181 °C. A következőkben a fenti eljárást ismételjük meg úgy, hogy reagensként l-(o-tolil)-4-/2-hid-20 roxietil/-piperazint alkalmazunk, és így a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő: b) 2,6-dimetil-4-klór-5-n-butil-pirimidinből 2,6^dimetil-4-[2-/4-(o-tolil)-piperazino/-etoxi]-25 -5-n-butil-pirimidin-hidrokloridot állítunk elő, o. p. 173—174 °C; c) 2,6-dimetil-4-klór-5-izopropil~pirimidinből 2,6-dimetil-4-[2-/4-(o-tolil)-piperazino/-etoxi]-5-izopropil-pirimidin-hidrokloridot állítunk elő, 30 o. p.: 190—191 °C; d) 2,6-dimetil-4-klór-pirimidinből 2,6-dimetil-4- [2-/4-(o-tolil)-piperazino/-etoxi] -pirimidin-hidrokloridot állítunk elő, o. p.: 176 °C; e) 2-fenil-4-klór-5-n-butil-6-metil-pirimidini

ből 35 2-fenil-4-[2-/4-(o-tolil)-piperazino/-etoxi]-5-n--butil-JÖ-metil-pirimidin-hidrokloridot állítunk elő. o. p.: 202—203 °C; f) 2-klór-4,6-dimetil-pirimidinből 2-[2-/4-(o-tolil)-piperazino/-etoxi]-4,6-dimetil-pirimidin-hid-40 rokloridot állítunk elő, o. p.: 193 °C; g) 4-klór-5-n-butil-6-metil-pirimidinből 4-[2-/4--(o-tolil)-piper azino/-etoxi] -5-n-butil-6-metil-pirimidin-hidrokloridot állítunk elő, o. p.: 188 op. 45 ' h) 2,5,6-trimetil-3-klór-pirazinból 2,5,6-trimetil-3- [2-/4-(o-tolil)-piperazino/-etoxi] -pir azin-hidrokloridot állítunk elő, o. p.: 183,5—184 °C; i) 2-metil-3-klór-pirazinból 2-metil-3-[2-/4-(ogo -tolil)-piperazino/-etoxi]-pirazin-hidrokloridot állítunk elő, o. p.: 198 °C; k) 3-metil-6-klór-piridazinból 3-metil-6-[2-/4--(o-tolil)-piperazino/-etoxi]-piridazin-hidrokloridot állítunk elő, o. p.: 196,5 °C; 55 1) 3-fenil-6-klór-piridazinból 3-fenil-6-[2-/4--(o-tolil)-piperazino/-etoxi]-piridazin-hidrokloridot állítunk elő, o. p.: 193 °C; m) 2-metil-3-klór-kinoxalinból 2-metil-3-[2-/4--(o-tolil)-piperazino/-etoxi]-kinoxalin-hidro-60 kloridot állítunk elő, o. p.: 208 °C; n) 1 -oxo-2-f enil-4-klór-l ,2-dilhidro-f tálazinból l-oxo-2-f enil-4- [2-/4-(o-tolil)-piper azino/-etoxi] --1,2-dihidro-ftálazin-hidrokloridot állítunk elő, o. p.: 270 °C (bomlás); 65 o) 2-klór-kinolinból 2-[2-/4-(o-tolil)-pipera-