161664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás "X-537 A" antibiotikum-származékok előállítására

9 (IV) általános képletű vegyületet valamely diazórniumsóval kezeljük. A diazóniumsót anilin megfelelően helyettesített származékának (pl. p-klór-r -anilin, p-nitro-anilin, p-(kis szénatomszámú)^ -alkil-anilin, p*-(kis szénatomszámú)-alkoxi-anilin stb.] savaddíciós sójából képezhetjük. A reakciót előnyösen úgy végezhetjük el, hogy az anilin vagy helyettesített anüin-származék savas olda'tát vizes nátriumnitrit-oldathoz adjuk, mikor is a megfelelő diazóniumsót kapjuk. A diazóniumsót tartalmazó oldatot az (I) képletű vegyület, vagy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) vagy (IV) képletű vegyület alkoholos oldatához adjuk. A reakciót célszerűen hidegen, előnyösen —10 °C és +15 °C közötti hőmérséklet-tartományban, különösen előnyösen —5 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az R4 helyén =N—OH csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket az (I) képletű vegyület R4 helyén ==0 csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület és valamely hidroxilamin-savaddíciós só reakciójával állíthatjuk elő. Előnyösen hidrokloridot alkalmazhatunk moláris feleslegben. A reakciót előnyösen piridin jelenlétében hajthatjuk végre. Az (I) képletű vegyületet vagy az R4 helyén =0 csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a keto-csoport redukciója útján a megfelelő, R4 helyén —OH csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A kiindulási anyagot pl. alkálifémbórhidridekkel (pl. nátriumbórnidriddel, káliumbórfridriddel stb.) kezelhetjük. A redukciót előnyösen inert szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt, etanolt, propanolt, butanolt stb.), étereket (pl. dietilétert, metiletilétert, dioxánt stb.) vagy más hasonló szerves oldószereket alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű vegyületeket az (I) képletű vegyületből vagy R4 helyén =0 csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből dehidratálószerrel történő kezeléssel állíthatjuk elő. Előnyösen savas dehidratálószereket (pl. ásványi savakat, pl. sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat vagy foszforsavat) alkalmazhatunk. Dehidratálószerként szervetlen bázisok (pl. alkálifémhidroxidok, pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid vagy lítiumlhidroxid), alkáliföldfémhidroxidok (pl. kalciumhidroxid, báriumhidroxid st)b.) is alkalmazhatók. Különösen előnyös bázikus deihidratálószerek az alkálifémhidroxidok, pl. nátriumhidroxid. A dehidratálási eljárás másik foganatosítási módja szerint az (I) képletű vegyületet vagy valamely, R4 helyén =0 csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet inert szerves oldószerhez (pl. p-dioxánhoz) adunk. A kapott elegyet a dehidratálószer vizes oldatával, előnyösen vizes nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük és a kapott elegyet állni hagyjuk. A reakciónál a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Az elegyet ilyen körülmények között 161664 10 néhány órán át, előnyösen körülbelül 7 órán keresztül állni hagyjuk. A kívánt terméket a

szokásos tisztítási módszerekkel (pl. átkristályosítással vagy kromatografálással) a reakcióelegy-5 bői izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Az (V) képletű vegyületek [azaz (II) és (IV) általános képletű vegyületek pl. kristályos alakban, továbbá gyógyászati szempontból alkalmas sóik és a (III) általános képletű vegyületek] ba,W romfi-kokcidiozis megelőzésére és gyógyítására alkalmasak. A kokcidiozis az Eimeria faj mikroszkopikus parazita protozoái ajtai okozott betegség. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek erős hatékonyságuk-15 nál fogva egyszeres és többszörös fertőzések (az-r az egyetlen törzs vagy több törzs által közösen előidézett fertőzések) ellen különösen előnyösen alkalmazhatók. A (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek csirkén végrehajtott etetési - standardtesztek alapján kokcidiosztatikus hatással rendelkeznek. Így pl. az alábbi vegyületek csirkén 0,03%-os dózisban (a takarmányra számítva) kokcidiosztatikus hatást fejtenek ki: 3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2--tetrahidropiranü)-2-!tetrahidrofuril/-heptil]-acetil-szalicilsav-nátriumsó; 3-metil-2-propioniloxi-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5-. -dimetil-6-oxo-7-/5-etiI-3-metil-5-(5-etil-5--hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrof uril/-heptil] -benzoesav-nátriumsó; 2-butiriloxi-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5--dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil^5-(5-etil-5-gg -hidroxi~6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-benzoesav-nátriumsó, 5-br óm-3-metil-6- [7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil^5-hidroxi-6--metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-40 -heptil]-szalicilsav-nátriumsó. A (II) és (IV) általános képletű vegyületek (pl. kristályos alakban), e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sói és a (III) általános képletű vegyületek, továbbá antibakteriális szerként 45 alkalmazhatók. Az alábbi vegyületek az antibakteriális hatás standardtesztjei szerint E. Bacillus ellen in vitro antibakteriális hatást fejtenek ki: (—)-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-6-hidroxiimino-3,5-dimetil-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-50 -hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsavJhidroxilammóniumsó; 5-bróm-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-55 -metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil] -szalicilsav-nátriumsó; 5-nitro-3-metil-6-[7-etü-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6--metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-60 -heptil] -szalicilsav-nátriumsó; 5-jód-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-2-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6--metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/~ -heptil] -szalicilsav-nátriumsó. 65 Eljárásunk további részleteit a példákban is-