161658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

3 161658 4 A (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű N-kis szénatomszámú alkil-analint (mely képletben R és Rí jelentése a fent megadott) aprotikus Lewis-sav (pl. bórtrifluorid, titántetraklorid vagy — előnyösen — alumíniumklorid) jelenlétében inert szerves oldószerben (pl. valamely szénhidrogénben, pl. benzolban vagy toluolban) etiléniminnel reagáltatunk. A (III) képletű vegyületek előállításánál a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. Előnyösen magasabb hőmérsékleten pl. a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén dolgozhatunk. Az (I) képletű vegyületek (II) képletű vegyületekké történő átalakítását valamely bázis és előnyösen inert szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. A felhasznált bázissal szemben csak azt a követelményt támasztjuk, hogy a (I) képletű vegyületek a megfelelő (II) képletű vegyületekké történő átalakítását elősegítse. E célra számos bázist, pl. kis szénatomszámú alkálifémalkoholátokat (pl. nátriummetilátot vagy kálium-terc.butilátot) vagy alkálifémhidrideket (pl. nátriumhidridet) alkalmazhatunk. Reakcióközegként bármely alkalmas, könnyen hozzáférhető inert szerves oldószert felhasználhatunk (pl. N,N-dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot vagy tetrahidrofuránt). A hőmérséklet és a nyomás e lépésnél sem döntő jelentőségű tényező. Megfigyelésünk szerint a reakció kb. 0 °C és kb. 80 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen kb. 25—80 °C-on végezhető el a legkedvezőbb kitermelésekkel. Az (I) képletű vegyületeket — mint már említettük — bármely alkalmas hidrolizáló módszerrel (IV) általános képletű vegyületekké is átalakíthatjuk (mely képletben R, Rí és R2 jelentése a fent megadott). A reakciót pl. oly módon végezhetjük el, hogy az (I) képletű vegyületet vizes ásványi savval (pl. vizes hidrogénhalogeniddel, pl. vizes sósavval) vagy vizes bázissal (pl. vizes nátriumhidroxid- vagy káliúmhidroxid-oldattal) kezeljük. E célra bármely olyan hidrolizálószert felhasználhatunk, mely az (I) képletű vegyületek (VI) képletű vegyületekhez vezető hidrolízisét hatékonyan elősegíti. A hidrolízist inert szerves oldószerben végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy közegként magát a hidrolizálószert alkalmazzuk. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen magasabb hőmérsékleten dolgozhatunk. A (VI) képletű vegyületek egyrészt gyógyászatilag értékes származékok, másrészt a gyógyászatban felhasználható hasznos anyagok, minthogy gyógyászatilag aktív (II) képletű vegyületekké alakíthatók. A leírásban szereplő „kis. szénatomszámű alkilcsoport" kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos szénhidrogén-csoportok értendők. Eljárásunk előnyös f oganatosítási módja szerint R helyén metil-csoportot, R2

helyén hidrogénatomot és Rt

helyén klóratomot tartalmazó vegyületeket alkalmazunk. Ennek megfelelően a találmányunk tárgyát képező eljárásnál 5 kiindulási anyagként előnyösen N-(p-klór-fenil)-N-metil-etiléndiamint és benzaldehidet használ. hatunk. E reakciónál 7-klór-l,2,3,5-tetrahidro-l-rnetil-4-formil-ö-fenil-4H-l,4-benzodiazepin keletkezik. 10 A találmányunk tárgyát képező eljárásnál az ismert módszerekhez [J. Org. Chem. 27, 3781 (1962); 27, 3788 (1962); 28, 2456 (1963] képest lényegesen olcsóbb kiindulási anyagokat alkalmazunk és az ismert eljárásokhoz szükséges drága !5 redukciós lépést olcsó és egyszerű hidrolízissel helyettesítjük. Eljárásunk további előnye, hogy sokkal biztonságosabban végezhető el; ismeretes ugyanis, hogy az irodalomban leírt eljárásoknál végrehajtandó lítiumalumíniumhidrides reduk-20 ció üzemi körülmények között történő kivitelezése — az említett redukálószer robbanásszerű bomlásra való hajlama miatt — rendkívül körülményes biztonsági rendszabályok foganatosítását teszi szükségessé. A találmányunk tárgyát képező eljárás tehát — annak ellenére, hogy a bruttó kitermelés valamivel alacsonyabb — az ismert módszerekhez képest jelentős műszaki haladást mutat. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 35 70 g (0,4 mól) N-(p-klór-fenil)-N-metil-€tiléndiaminhoz keverés és jégfürdőn való hűtés közben óvatosan 100 ml 98 súly%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 25 °C-ra hagyjuk felme-40 legedni, majd 40 g (0,375 mól) benzaldehidet adunk hozzá. A képződő elegyet 17 órán át 95 cC-on melegítjük. Lehűlés után az elegyet keverés közben lassan jég, 3 n nátriumhidroxid-oldat és éter elegyéhez adjuk. A vizes lúgos réteget el-45 választjuk, 3x100 ml éterrel extraháljuk és el- , öntjük. Az egyesített éteres extraktokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 500 ml 1 n sósav és 250 ml éter elegyében oldjuk. Az éteres réteget el-50 választjuk és a vizes savas réteget 2x250 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktokat telített náriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék izopropanolos kristályosí-55 tása után két kristálygenerációban 7-klór-l,2,3,5--tetrahidro-l-metil-4-formil-5-fenil-4H-l,4-benzodiazepint kapunk. Az egyes generációk olvadáspontja 114—115 °C, ill. 120—121 °C. A két kristálygenerációt egyesítjük és hexánból át-60 kristályosítjuk. Krémszínű, 121—122 °C-on olvadó prizmákat kapunk. Kitermelés: 15,6 g (13%). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 63,8 g (0,5 mól) p-klór-anilin és 114 g (0,6 mól) pr-toluölszulfonsavklorid elegyét 65 400 ml pifldinben egy éjjelen át szobahőmérsék-