161658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

161658 léten keverjük. A piridin nagy részét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 2 liter jeges vízbe öntjük és a tozilátot éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot 1 n nátriumhidroxid-oldattal, vizes sósavval és vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat éterből kristályosítjuk. Az ily módon kapott tozilamido-4-klór-benzol 119,5— 120,5 °C-on olvad. 70,4 g (0,25 mól) tozilamido-4-klór-benzol, 700 ml toluol és 0,3 mól nátriummetilát 200 ml metanollal képezett elegyét 1 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagy részét ledesztilláljuk, majd 47,3 ml (0,5 mól) dimetilszulfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 5 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló nátriumsó lassan oldatba megy. A feles mennyiségű dimetilszulfátot oly módon bontjuk meg, hogy az elegyet 1,5 órán át 400 ml 3 n nátriumhidroxid-oldattal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A fázisokat elválasztjuk és a toluolt ledesztilláljuk. Fehér kristályos maradékot kapunk. Az N-metil-tozilamido-4-klór-benzol etanolos átkristályosítás után 92—93 °C-on olvad. 580 ml 1,74 fajsúlyú kénsavhoz 105 °C-on 61,5 g (0,208 mól) N-metil-tozil-amido-4-klór-benzolt adunk. Az elegyet keverjük, 145 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Az oldatot lehűlés után 50%-os nátriumhidroxiddal erősen lúgosítjuk és a szerves bázist éterrel extraháljuk. A szerves extraktot káliumhidroxid-szemcsék felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. A kapott p-klór-N-metil-anilin forráspontja 74— 75 °C/0,7 Hgmm. 50 ml-es, visszafolyató hűtővel, csepegtetőtölcsérrel és keverővel ellátott háromnyakú lombikban 13,3 g alumíniumklorid 20 ml száraz benzollal képezett elegyéhez hűtés közben óvatosan 14,1 g (0,1 mól) p-klór-N-metil-anilint adunk. Az adagolás befejeződése után az elegyet kezdődő visszafolyásig melegítjük, majd rövid ideig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióedénybe ezután gázbevezető csővel kapcsolódó kis lombikból 4,3 g (0,1 mól) frissen desztillált etilénimint desztillálunk be oly módon, hogy a kis lombikot melegítjük. E művelet befejezése után a reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd 1 literes, hűtővel ellátott lombikban 200 g jégre öntjük. A képződő szilárd masszához kis részletekben 50 g káliumhidroxidot adunk, mikor is az anyag oldatba megy. Az oldatot lehűtjük és benzollal háromszor extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktokat káliumhidroxid-szemcsék felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban 10 cm-es Vigreux-oszlopon ledesztilláljuk. A kapott N-(p-klór-fenil)-N-metil-etilén«diamin forráspontja 126—127 °C/0,05 Hgmm. 2. példa 1 g (3,3 millimól) 7-klór-l,2,3,5-tetrahidro-l-metil-4-f ormil-5-f enil-4H-l ,4-benzodiazepin 20 5 ml 18 súly/tf%-os vizes sósavval képezett oldatát keverés közben 1 órán át 95 °C-on melegítjük. Vákuumban történő bepárlás után kristályos 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. A ter-10 mék izopropanolos átkristályosítás után 251—252 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez, melyek a termék hiteles mintájával összekeverve 253—255 °C-os olvadáspontot mutatnak. Kitermelés: 0,47 g (46%). Az anyalúgból a szabad bá-15 zis alakjában további termékmennyiséget izolálunk, f. p. 67—68 °C. Kitermelés: 0,28 g (31%). A hidroklorid és a bázis összkitermelése: 77%. 20 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (la) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R jelentése 1—7 szénatomos alkil-csoport; 25 Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrovagy trifluormetil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; R3 jelentése hidrogénatom vagy formilgyök) azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános 30 képletű vegyületet (mely képletben R és Rí jelentése a fent megadott) hangyasav jelenlétében valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 jelentése a fent megadott) és kívánt esetben egy kapott, R3 he-35 lyén —CHO csoportot tartalmazó vegyületet R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté hidrolizálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási 40 anyagként Rí helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (III) képletű vegyületeket és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) képletű vegyületet alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosí-45 tási módja 7-klór-l,2,3,5-tetrahidro-l-metil-4--f ormil-5-f enil-4H-l ,4-benzodiazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként N-(p-klór-fenil)-N-metil-etiléndiamint és benzaldehidet alkalmazunk. 50 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50—100 °C-on végezzük el. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti 55 eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy N-(p-klór-fenil)-N-metil-etiléndiamint hangyasav jelenlétében benzaldehiddel reagáltatunk és a kapott 7-klór-l,2,3,5-tetrahidro-l-metil-4--formil-5-fenil-4H-l ,44>enzodiazepint hidrolizál-60 juk. 1 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. Győr-Sopron megyei Nyom da vállalat 74.357