161645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-észterek előállítására

161645 11 12 juk hozzá, miközben a hőmérsékletet 25 és 30 °C között tartjuk. A reakcióelegyet még 15 percig keverjük, azután a terméket a 15. példa szerinti mosás és oxidáció után elkülönítjük és a reakcióelegyből. 121,7 g (94,2%) 2,2,2-triklóretil-6ß-fenilacetamido-penicillanát-1 /^-oxidot kapunk Olvadáspontja: 171—173 °C. 18. példa 500 ml metilénkloridot vízzel mosunk, nátriumhidroxidon 0,02%) víztartalomig megszárítunk és szűrünk, azután 50 g 6/?-íenilacetamido-penicillánsav-N-etil-piperidinsót adunk hozzá és keverés közben -16 °C-ra hűtjük le. Ezután gyorsan hozzáadunk 21,5 ml 2,2,2-triklóretil-klórformiátot és 3,3 ml 2,2,2-triklóretanolt, végül közvetlenül az előbbi reagensek után 12,5 ml piridint. A reakcióelegyet 15 percig forraljuk visszafolyatás közben, azután szobahőmérsékletre hűtjük le és híg vizes kénsavoldattal, híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékokat metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített metilénkloridos oldatokat lehűtjük és keverés közben 1,3 mól monoperftálsav 96 ml éteres oldatát adjuk hozzá. A kapott keveréket kétszer mossuk vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, egyszer vízzel, és a vizes mosófolyadékokat metilénkloriddal visszaextraháljuk. Az egyesített metilénkloridos oldatokat kis térfogatra bepároljuk, és 260 ml metanol hozzáadása után a maradék metilénkloridot kiforraljuk az oldatból. Az így előállított 2,2,2--triklóretil-6/?-fenilacetamido-penicillanát-l/?-oxidot 3 órán át -5 °C hőmérsékleten kristályosodni hagyjuk, azután kiszűrjük, metanollal és éterrel mossuk és vákuumban 38 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Hozam: 45,00 g (83,7%). 19. példa 100 g (258 mmól) kálium-6/ö-fenoxiacetamido-penicillanátot hozzáadunk 50 ml (362 mmól, 1,4 egyenérték) 2,2,2-triklóretil-klórformiát 500 ml száraz metilénkloriddal készített oldatához és a keveréket -20 °C-ra hűtjük le. A hőmérsékletet 1/2 óra alatt 0 °C-ig hagyjuk emelkedni, azután 1 ml (55,6 mmól, 0,215 egyenérték) vizet adunk a keverékhez és azt újra -20 °C-ra hűtjük le. Ekkor lassan 20 ml (248 mmól) piridint adunk hozzá, és a reakcióelegyet fokozatosan, másfél óra alatt forrásig melegítjük, és 1—2 percig forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük le, híg sósavval mossuk, megszárítjuk, 5 °C-ra hűtjük le és 15 perc alatt 68 ml per ecetsav-oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A perecetsav-oldat 379 mmól (1,44 egyenérték) perecetsavat tartalmaz és koncentrációja 5,57 mmól/ml. A kapott halványsárga színű oldatot kétszer 100 ml vízzel és háromszor 100 ml híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, azután magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Halványsárga szirupot kapunk maradékként, amelyhez 200 ml metanolt adunk, azután az oldatot 100 ml körüli térfogatig bepá-5 róljuk. Ekkor egy fehér szilárd anyag kezd kiválni az oldatból. Az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk hűtés közben, azután a terméket kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 111,8 g (225 mmól, 87%) 2,2,2-triklór-10 etil-6/?-fenoxiacetamido-penicillanát-lí#-oxidot kapunk. Olvadáspontja: 147—148,5 °C. <*£ + 160,4° (c=l,17, kloroform). Az anyalúgot kis térfogatra bepároljuk és lehűtjük; a kivált terj_ méket kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. A második termék súlya 3,084 g (6,18 mmól, 2,4%). Olvadáspontja: 142—143 °C. a„ +151,5° (c=l,02, kloroform). 20 20. példa 0,02% vizet tartalmazó 350 ml metilénkloridot és 137 g 6/ő-fenilacetamido-penicillánsav-l/S-oxi-25 dot összekeverünk, és a szuszpenziót keverés közben 0 °C-ra hűtjük le. Ezután 5 perc alatt 54,4 ml trietilamint adunk hozzá, miközben a reakcióhőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet keverés közben 10 perc alatt -5 °C-ra hűt-30 jük le, és 15 perc alatt hozzáadjuk 75,25 ml 2,2,2-triklóretil-klórformiát 150 ml metilénkloriddal készített -5 °C-os oldatához, miközben a hőmérsékletet -5 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet további 5 percig keverjük ezen a hőmérsék-35 léten, azután 10 perc alatt hozzáadjuk 43,7 ml piridin és 1,75 ml víz -9 °C-os keverékéhez. Közben a hőmérséklet +2 °C-ra emelkedik és egy fehér szilárd anyag, a bázis hidrokloridja válik ki az oldatból. 15 perc keverés után a re-40 akcióelegyet 200 ml 29,5%-os vizes kénsavoldattal, 200 ml 7%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 200 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat visszaextraháljuk 80 ml metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat az 1. példa 45 szerinti módon feldolgozva 170,5 g (90,5%) 2,2,2--triklóretil-6/?-fenilacetamido-penicillanát-l/?-oxidot kapunk. 50 21. példa 500 ml 0,04% nedvességtartalmú metilénkloridot és 53,8 nil 2,2,2-triklóretil-klórformiátot öszszekeverünk és keverés közben -5 °C-ra hűtünk 55 le. 30 perc alatt hozzáadunk 175 g 6/#-fenilacetamido-penicillánsav-N-etil-piperidinsót, és a reakcióelegyet 10 percig keverjük -5 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot 10 perc alatt hozzáadjuk 34,3 ml piridin és 32,2 g 2,2,2-triklóretanol 60 -12 °C-os keverékéhez, miközben a hőmérséklet + 1 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 15 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, azután kirázzuk 200 ml 7%-os kénsavval, 200 ml nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 200 ml vízzel, majd 65 mindegyik vizes extraktumot visszaextraháljuk