161639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-3,5-dihalogénbenzolok dialkilaminoalkil-étereinek előállítására

161639 6,44 g nátriumból és 84 ml etanolból készített nátriumetilát-oldathoz 54 g 3,5-diklórguajakolt (0,28 mól) adunk, és a kapott oldathoz 51 g (0,28 mól + 10% fölösleg) l-klór-3-morfolinopropánt adunk. Az elegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Forralás közben nátriumklorid válik ki. Az elegyet lehűtjük, majd 300 ml víz és 30 ml tömény sósavoldat elegyében oldjuk. A kapott oldatot szűrjük, a bázist ammóniával kicsapjuk és éterrel extraháljuk. Az étert lepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. 73 g (82%) l-morfolinopropoxi-2-metoxi-3,5--diklórbenzolt kapunk (f. p.: 197—200 °C/16 Hgmm). C. lépés: l-morfolinopropoxi-2-metoxi-3,5--diklórbenzol-hidroklorid A fenti módon előállított bázist 150 ml acetonban oldjuk, és 8,32 g száraz sósavgáz 50 ml acetonnal készített oldatát adjuk hozzá. A kivált l-morfolinopropoxi-2-metoxi-3,5-diklórbenzol-hidrokloridot melegítés nélkül szárítjuk, szűrőn acetonnal mossuk és szárítjuk. 73 g (94%) végterméket kapunk, o. p.: 183—184 °C. Elemzés: Számított %: C = 47,12 H = 5,61 Cl = 29,87 N = 3,93 Talált %: 47,33 5,72 29,77 3,92 5. példa l-dietilaminoizopropoxi-2-metoxi-3,5-diklórbenzol-oxalát Az A. lépés az 1. példában leírttal azonos. B. lépés: l-dietilaminoizopropoxi-2-metoxi-3,5-diklórbenzol 7,5 g nátriumból és 100 ml etanolból előállított nátriumetilát-oldathoz 63 g (0,326 mól) 3,5-diklórguajakolt adunk, és az oldathoz 54 g (0,326 mól + 10% fölösleg) béta-klórpropil-dietilamint adunk. Az elegyet 7 órán át melegítjük, miközben nátriumklorid válik ki. A kapott elegyet 300 ml víz és 4,5 ml tömény sósavoldat elegyében oldjuk. Az oldatot szűrjük, 60 ml ammóniát adunk hozzá, és a kivált bázist éterrel extraháljuk. Az étert lepároljuk és a maradékot desztilláljuk. 70 g (78%) l-dietilaminoizopropoxi-2-metoxi-3,5-diklórbenzolt kapunk (o. p.: 166—167 "C/5 Hgmm). C. lépés: l-dietilaminoizopropoxi-2-metoxi--3,5-diklórbenzol-oxalát A fenti módon készített bázist 130 ml abszolút alkoholban oldjuk, és 21 g oxálsav 40 ml alkohollal készített oldatát adjuk hozzá. A kivált l-dietilaminoizopropoxi-2-metoxi-3,5-diklórbenzol-oxalátot melegítés nélkül szárítjuk, alkohollal mossuk és szárítjuk. O. p.: 128 °C. Elemzés: Számított %: C = 48,48 H = 5,81 Cl = 17,93 N = 3,53 Talált %: 48,28 5,98 17,80 3,39 6. példa l-dietilaminopropoxi-2-metoxi-3,5-diklórbenzol-brómmetilát 10 A bázist a 3. példa A. és B. lépésében leírtak szerint állítjuk elő. 18 g (0,17 mól + 10% fölösleg) metilbromid 161 ml metanollal készített oldatát 51 g (0,17 15 mól) l-dietilaminopropoxi-2-metoxi-3,5-diklórbenzol 100 ml metanollal készített oldatához öntjük. Az oldatot kb. 90 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az alkoholt állandó súly eléréséig vákuumban ledesztilláljuk. A kapott ter-20 méket acetonból átkristályosítjuk. A kristályokat melegítés nélkül szárítjuk, acetonnal mossuk, és 55 °C-on szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 43 g (63%) l-dietilaminopropoxi-2-metoxi-3,5--diklórbenzol-brómmetilátot kapunk, o. p.: 114— 25 115 °C. A termék erősen higroszkópos. Elemzés: Számított %: C = 44,89 H = 5,98 Br = 19,95 Cl = 17,70 N = 3,49 30 Talált %: C = 44,76 H = 6,10 Br = 20,03 Cl = 17,56 N = 3,28 A vegyületek egereken mért nagy LDso-értéke azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyüle-35 tek toxicitása a terápiás felhasználással teljesen összeegyeztethető. Egyes vegyületek toxicitásértékeit az I. táblázatban tüntetjük fel. 40 45 50 í. táblázat Vegyület LD5

o mg/kg IV IP SC PO 1-dietilaminopropoxi- 34,8 181 608 737 -2-metoxi-3,51diklórbenzol (bázis formában) „ 1. A találmány szerint előállított vegyületek spazmogenikus hatását leválasztott tengerimalac-ileumon vizsgáltuk. Tengerimalac-ileumból próbametszést vettünk, és különböző koncentrációjú vizsgálandó vegyü-60 lettel (0,1 ,"g/ml, 0,2 ,«g/ml és 0,4 «g/ml) kezelve megmértük az összehúzódások erősségét. A vizsgálat a találmány szerint előállított vegyületek erős spazmogenikus hatását igazolta. 65 2. A vegyületek atropin-antagonizáló hatását