161637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporinok 7-karboxamido-csoportjának hasítására
161637 3 4 vábbi kezelésnek kell alávetni, hogy a szabad savat állítsuk elő. Azilyen kezelés erőteljesebb savas vagy lúgos hidrolízist, vagy bizonyos esetekben hidrogenolízist igényel. Ezek a további lépések növelik az eljárási költségeket, és erőteljesebb savas hidrolízis során a 3-helyzetű metilcsoporton levő acetoxicsoport bizonyos mértékű hidrolízise folytán dezacetil cefalosporinok keletkeznek, míg lúgos hidrolízis során a gyűrűben levő kettős kötés izomerizációjának veszélye áll fenn. Ezenkívül még számos olyan karbonsavészterelőállítási eljárás ismeretes, amely a mag kettős kötésének izomerizációjához vezet, azaz egy ^2 termék (izocefalosporia) keletkezik. A szililészterek érzékenyebbek a nedvességnyomokra, ennélfogva a reakció során kevésbé stabilak, mint a karbonsavészterek. Tény, hogy bizonyos esetekben igen könnyen eltávolíthatók. Másrészt viszont, a szililészterek előállítására használt reagensek költségesek, és nem mindig szerezhetők be könnyen, kereskedelmi mennyiségben. A találmány tárgya javított változata az eddigiekben cefalosporinok 7-karboxamidocsoportjának hasítására alkalmazott eljárásoknak. Az eljárásban, melyben egy 7-karboxamidocefalosporin 7-karboxamidocsoportját úgy hasítjuk, hogy a molekulán levő egyéb karboxil- és más érzékeny csoportokat blokkoljuk, ezt a blokkolt cefalosporint halogénezőszerrel kezelve az amidocsoportot iminohalogenidcsoporttá alakítjuk át, az iminohalogenidet alkohollal kezelve iminoétert állítunk elő, majd ezt az iminoétert hidrolizálva nyerjük a szabad aminocsoportot, az újdonság az, hogy a karboxilcsoportokat vegyes anhidriddé alakítva védjük. így ebben a javított eljárásban az összes lépés megegyezik az eddigi eljárásokéval, kivéve a karboxilcsoport-blokkolási lépést. Az eljárás gyakorlatilag minden, 7-helyzetben karboxamidocsoportot tartalmazó cefalosporin esetében alkalmazható. Ha a fenti képletben R: 5-aminoadipoilcsoport és X: acetoxigyök, a cefalosporin : cefalosporin C. R más csoport is lehet, pl. acetil-, butiril-, heptanoil-, fenilacetil-, fenoxiacetil-, feniltioacetil-, tienilacetil-, fenilglicil- vagy mandelilcsoport. A fenti I általános képletben X az acetoxicsoporton kívül hidrogénatom, hidroxil-, propionoxi-, metoxi-, etoxi-, hexoxi-, metiltio-, propiltio-, tioacetil-, tiobutiril-, tiobenzoil- vagy p-metiltiobenzoil-csoport is lehet. Magától értetődik, hogy amennyiben a cefalosporin amino-, hidroxil- vagy merkaptocsoportot tartalmaz, ezeket a hasítási reakció előtt meg kell védeni. Amino-, hidroxil- és merkaptovédőcsoportok jól ismertek a szakemberek számára. Ha a csoport a 7-oldalláncon van, az úgyis elvész a hasítási reakció során, így nincs jelentősége annak, hogy a védőcsoport könnyen lehasítható-e vagy nem. Az amino-védőcsoport alkanoil-, aroil-, alk'iloxikarbonil- vagy ariloxikarbonilcsoport, vagy ilyen, halogénatommal, nitrocsoport lehet. Ilyen amino-védőcsoport pl. az csoporttál vagy alkoxicsoporttal szubsztituált acetil-, formil-, klóracetil-, benzoil-, p-nitrobenzoil-, ftaloil-, p-tozil-, 2,4-dinitrofenil-, t-butiloxikarbonil- vagy benziloxikarbonilcsoport. A hidroxilcsoportokat általában észterképzéssel védjük, éspedig főleg formilészter képzésével. A merkaptocsoportokat úgy védjük, hogy szulfidokká, pl. benzil-, benzhidril-, tritil- vagy t-butilszulfidokká alakítjuk át őket, diszulfidokat vagy tioésztereket képzünk, vagy tiokarbamil- vagy S-acetamidometil-csoportokat alakítunk ki. Szakemberek számára nyilvánvaló, hogy ezek a csoportok példaként szolgálnak, és ezeken kívül még sok más, amino-, hidroxil- és merkapto-védőcsoport van és alkalmazható. A találmány szerint a cefalosporin molekulán levő karboxilcsoportot vegyes anhidriddé átalakítva védjük. Ilyen alkalmas vegyes anhidridek pl. az ecetsavból, klórecetsavból, propionsavból, 3-klór-2-penténsavból, 4-bróm-2-butinsavból, fenilecetsavból, fenoxiecetsavból, benzoesavból, furilecetsavból vagy tienilecetsavból származtatható vegyes anhidridek. Az ecet- és propionsav vegyes anhidridek előnyösek, egyszerűségük és könnyű előállíthatóságuk következtében. Szakemberek számára nyilvánvaló, hogy más vegyes anhidridek is lehetségesek, és ezek ugyanazt a blokkoló funkciót mutatják, mint az előzőkben felsoroltak, és az eljárás során azokkal egyenértékűek. Szakemberek jól ismerik a vegyes anhidrid előállítási módszereket, melyek közül bármelyik alkalmazható. Különösen jó eredmények érhetők el, ha a cefalosporinokat egy savhalogeniddel, főleg valamilyen savkloriddal kezeljük, hidrogénhalogenid-megkötő szer, pl. egy tercier amin jelenlétében. Az ecetsav vegyes anhidrid előállítható a cefalosporint keténnel kezelve is. A vegyes anhidrid előállítását a példákban bemutatjuk. Ezt a blokkolt cefalosporint azután egy olyan halogénezőszerrel kezeljük, amely az eddigiekben is le volt írva a 7-aminocsoportnak az iminohalogeniddé történő átalakítására. Ebben a lépésben alkalmazható halogénezőszerek ugyancsak ismertek az irodalomban, ilyenek pl. a foszforpentaklorid, foszforoxiklorid, foszfortriklorid vagy a tionilklorid. Előnyös a foszforpentaklorid. A reakciót előnyösen valamely tercier amin, pl. kinolin, piridin, dimetilanilin vagy dietilanilin jelenlétében végezzük. Általában előnyösek az alacsony hőmérsékletek a halogénezési reakció során. Az idő és a hőmérséklet egyaránt az alkalmazott halogénezőszertől függ. Normális esetben 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletet használunk. A foszforoxiklorid lassabban reagál, ezért itt valamivel magasabb hőmérséklet alkalmazható. Az iminokloridot ezután egy alkohollal vagy fenollal reagáltatva iminoéterré alakítjuk át. Ezt a reakciót ugyancsak előnyösen 30 °C alatti hőmérsékleten és valamely tercier amin jelen-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
