161637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporinok 7-karboxamido-csoportjának hasítására

161637 létében végezzük, ahol az amin a felszabadult " hidrogénhalogenid megkötésére szolgál. A legjobbak a 0 °C alatti hőmérsékletek. Az előnyös alkoholok a legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó röyid szénláncú alifás alkoholok vagy a benzilalkohol. Különösen előnyös a metanol, etanol vagy n-propanol. Ugyancsak alkalmazhatók fenolok is, azonban nem olyan előnyösek, mint a rövid szénláncú alifás alkoholok. A szulfhidrilvegyületek ugyancsak eredményesen alkalmazhatók. Az iminoéter iminokötését könnyen hasítjuk enyhén savas vagy lúgos hidrolízissel vagy alkoholízissel. Ha a savmegkötő hozzáadását helyesen szabályoztuk az előző lépések során, a reakcióelegy elég savas lesz ahhoz, hogy a hidrolízis víz hozzáadásakor könnyen mehessen végbe. Végezhető a hidrolízis enyhén alkalikus közegben is, pl. valamely gyenge sav alkálifémsója jelenlétében is. Az iminoéterek hidrolízise vagy alkoholízise a szerves kémikusok számára ismeretes. A karboxilcsoport vegyes anhidridképzéssel történő javított védési eljárásának az előnye az, hogy nem okoz problémát a kettős kötés izomerizácíója, mint sok más észter esetén, és a karboxilvédőcsoport az iminoéter hasítási reakciója során távolítható el. így a javított eljárás szerint a hidrolízis során keletkezett termék a szabad 7-aminocefalosporánsav. Nem szükséges a blokkolócsoportok eltávolítására további reakciólépések elvégzése. A következő példák kapcsán a hasítási eljárást mutatjuk be. 1. példa 3,6 g (4,9 mmól, 87,5%-os tisztaságú) N-klóracetil-cefalosporin C monokinolinsó monohidrát 38 ml frissen desztillált kloroformos szuszpenziójához 2,08 g (17,1 mmól) N,N-dimetilanilint, 1,72 g (22 mmól) acetilkloridot és 4 csepp dimetilformamidpt adunk. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kiindulási anyag 20 perc alatt oldatba megy és az oldat sötétsárga színű lesz. Az elegyet széntetraklorid-szárazjég fürdőn kb. 10 percig hűtjük, majd további 2,08 g (17J1 mmól) N,N-dimetilanilint és 2,4 g (11,6 mmól) foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet a fürdőn két órán át keverjük, majd kb. 12 ml n-propanolt adunk hozzá. Az elegyet még további két órán át keverjük a jégfürdőn, majd 20 ml vizet adunk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, kb. 30 perc alatt. A kloroformos és a vizes fázist elválasztjuk, és a kloroformost kétszer 5—5 ml vízzel mossuk. A vizes fázist és a mosófolyadékokat egyesítjük, és először kloroformmal, majd etilacetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját tömény ammóniumhidroxiddal 3,6-re állítjuk, és az elegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kikristályosodott 7—ACA-t kiszűrjük, és 24 órán át vákuumban szárítjuk. A 7—ACA termelés 1,075 g. A szűrlet vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint még tartalmaz 7—ACA-t. 2. példa Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a dimetilanilin helyett 2,2 g kinolint adunk a foszforpentakloriddal * együtt, és az ammóniumhidroxid helyett 25%-os nátriumhidroxid-oldatot használunk a vizes fázis pH-jának beállítására a reakció befejeztével. A 7—ACA termelés 1,14 g. 10 3. példa 3,3 g (4,9 mmól) 94,7%-os tisztaságú N-klóracetil-cefalosporin C monokinolinsó monohidrát 38 ml átdesztillált kloroformos szuszpenziójához 2,55 g (17,1 mmól) N,N-dietilanilint, 1,72 g (22 15 mmól) acetilkloridot és 4 csepp dimetilformamidot adunk. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd sós jégfürdőn —5 és—10 °C közé hűtjük. A hideg elegyhez 2,55 g (17,1 mmól) dietilanilint és 2,4 g (11,6 mmól) foszforpentakloridot adunk. Az elegyet a jégfürdőn 30 percig keverjük, 12 ml hideg metanolt adunk hozzá, és a keverést még további 30 percig folytatjuk. 20 ml hideg vizet adunk hozzá, a fürdőt eltávolítjuk, és az erős keverést még 10 percig folytatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, kloroformmal mossuk, és a pH-t hideg, telített ammóniumhidrogénkarbonát-oldattal 3,6-re állítjuk be. A kicsapódott 7—ACA-t 30 perc múlva leszűrjük, hideg acetonnal mossuk, majd vákuumexszikkátorban 50 °C-on szárítjuk. A 7—ÁCA termelés 1,12 g. 25 30 4. példa „_ Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg az-^ zal a különbséggel, hogy az acetilklorid helyett 2,04 g propionilkloridot használunk. A 7—ACA termelés 1,07 g. 40 45 5. példa Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy az acetilklorid helyett 2,48 g klóracetilkloridot használunk. A 7—ACA termelés 700 mg. 6. példa Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy kloroform helyett oldószerként metilénkloridot használunk. A 5tf 7—ACA termelés 1,01 g. 7. példa Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a dimetilformamidot 55 N,N-dimetilbenzilaminnal helyettesítjük. A 7—ACA termelés 1,02 g. 8. példa A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg az-60 zal a különbséggel, hogy az ecetsav vegyes anhidrid előállítása során az N,N-dimetilanilin helyett 2,2 g frissen desztillált kinolint használunk. A 7—ACA termelés 790 mg. 65